FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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PRODIGE 49 - OSCAR

Etude de phase III randomisée multicentrique Oxaliplatine Systémique ou en Chimiothérapie intra-ARtérielle combiné au LV5FU2 et une thérapie ciblée en première ligne de traitement des cancers colorectaux métastatiques limités au foie

 

 

Synopsis

Promoteur

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Schéma

Etude de Phase III randomisée, ouverte, multicentrique

Objectifs de l'étude

Objectif principal :
L’objectif principal est la comparaison de la survie sans progression hépatique dans chaque bras. La progression hépatique est évaluée selon les critères RECIST v1.1 et selon l'investigateur.

Objectifs secondaires :
  • Toxicités selon le NCI CTC v4.0
  • Evaluation de la meilleure réponse sous traitement, et survie sans progression (radiologique uniquement) après relecture centralisée des imageries
  • Meilleure réponse obtenue sous traitement selon l'investigateur
  • Survie globale (Médiane)
  • Survie sans progression (clinique et/ou radiologique) (médiane)
  • Evaluation de la qualité de vie (QLQ C30)
  • Taux de réponse tumorale précoce (réponse > 20%) à 8 semaines
  • Profondeur de réponse
  • Taux de résection secondaire
  • Réponse histologique en cas de chirurgie secondaire
  • Evolution du marqueur tumoral (ACE)

Critères d’inclusion

  • Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec métastase(s) hépatique (s)
  • Au moins une métastase hépatique mesurable selon les critères RECIST v1.1
  • Pas d’autres sites métastatiques excepté des nodules pulmonaires accepté si nombre < 3 et < 10 mm
  • Statut mutationnel RAS connu (détermination de la mutation KRAS (exons 2,3 et 4) et NRAS (exons 2,3 et 4))
  • Age > 18 ans
  • OMS < 2
  • Pas de chimiothérapie antérieure excepté la chimiothérapie péri-opératoire ou adjuvante arrêtée depuis plus de 12 mois
  • Espérance de vie > 3 mois
  • PNN > 1500 /mm3, plaquettes > 100 000/mm3, Hb > 9 g/dL
  • Bilirubinémie totale < 25 µmol/L, ASAT < 5x LSN, ALAT < 5 x LSN, PAL < 5 x LSN, TP > 60%, protéinurie des 24h < 1 g
  • Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon formule de MDRD
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale
  • Information du patient et signature du consentement éclairé

Critères de non inclusion

  • Contre-indications spécifiques à la pose d’un KTIAH: thrombose de l’artère hépatique, anatomie vasculaire artérielle pouvant compromettre une résection hépatique secondaire.
  • Patient éligible d’emblée pour un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané) après discussion en RCP
  • Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
  • HTA non contrôlée par un traitement médical (PAS > 140 mmHg et/ou PAD > 90 mmHg avec prise de la tension artérielle selon le schéma de l'HAS)
  • Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse
  • Acte chirurgical abdominal ou extra-abdominal majeur (excepté la biopsie diagnostique) ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début du traitement
  • Patients transplantés, séropositifs pour le VIH, ou autres syndromes d'immunodéficience
  • Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
  • Neuropathie périphérique > 1 (NCI CT v4.0)
  • Patient présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire
  • Antécédent de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d’occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique
  • Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités
  • Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale
  • Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude (cf RCP annexe 7)
  • Patient présentant une hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés
  • Déficit connu en DPD
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
  • Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse
  • Personnes privées de liberté ou sous tutelle
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Traitement de l’étude

1 cure tous les 15 jours jusqu’à progression ou toxicité inacceptable

Bras A (bras expérimental) :
Panitumumab (RAS sauvage): 6 mg/kg en perfusion intraveineuse
OU
Bevacizumab (RAS muté): 5 mg/kg en perfusion intraveineuse
A noter: le Bevacizumab ne devra pas être administré en attente de la pose du KT IAH et dans les 7 jours suivant cette pose, et pourra donc être introduit à C2 ou C3 si besoin.
Oxaliplatine : 85 mg/m² en intra-artériel
Acide folinique : 400 mg/m2 en perfusion intra-veineuse (ou 200 mg/m² si Elvorine)
5FU : Bolus de 400 mg/m² à J1 puis 2400 mg/m² sur 46h en intraveineux

Bras B (bras de référence) :
Panitumumab (RAS sauvage) : 6 mg/kg en intraveineux
OU
Bevacizumab (RAS muté): 5 mg/kg en perfusion intraveineuse
Oxaliplatine : 85 mg/m² en intraveineux
Acide folinique : 400 mg/m2 en intra-veineux (ou 200 mg/m² si Elvorine)
5FU : Bolus de 400 mg/m² à J1 puis 2400 mg/m² sur 46h en intraveineux

Randomisation

La randomisation (1:1) des patients se fera selon la technique de minimisation et sera stratifiée selon les facteurs de stratification suivants:
  • Centre
  • Nombre de métastases hépatiques : < 5 vs > 5
  • Age < 70 ans vs âge > 70 ans
  • Statut mutationnel RAS: Sauvage versus Muté

Calcul de la taille de l’échantillon

L'analyse comparera l'oxaliplatine par voie intra-artérielle (bras A) à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (bras B) avec un nombre total de patients permettant de montrer une augmentation de 13 à 20 mois de la survie sans progression hépatique, en faveur du bras A (oxaliplatine intra-arteriel)
  • H0: Pas de différence de médiane de SSP hépatique entre les deux bras
  • H1: Une amélioration de la médiane de SSP hépatique de 7 mois avec le bras A (expérimental) (de 13 mois à 20 mois) est espérée (HR=0.65)


Avec un risque a de 5% (bilatéral) et une puissance de 90%, 228 évènements (progression hépatique ou décès) sont nécessaires (Méthode de Schoenfeld).

Avec un suivi de 36 mois, un taux d'inclusion de 6 patients par mois et en tenant compte d'un taux de patients non évaluables ou perdus de vue de 5%, nous devrons randomiser 268 patients.

Analyse statistique

Toutes les analyses seront réalisées en intention de traiter .En termes de statistiques usuelles, les variables quantitatives seront décrites à l’aide de la médiane, moyenne, écart type de la moyenne, intervalle inter-quartile, minimum et maximum. Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence et le pourcentage associé.
Une description des patients à la randomisation sera faite par bras de traitement et au total. Les 2 bras de traitement seront comparés pour les variables catégorielles par un test du ?2 tests ou un test de Fisher. Pour les variables continues, les tests paramétriques ou non paramétriques standard seront utilisés. Les critères d'efficacité et de tolérance seront décrits par bras de traitement.
L'évaluation du critère principale et les estimations de la survie globale et de la survie sans progression seront faites à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les 2 bras seront comparés à l'aide d'un test du log-rank.
Les toxicités seront décrites par bras de traitement.

Etude ancillaire

Une étude biologique avec étude de l'ADN tumoral circulant sera réalisé (avant C1 (J0), avant la perfusion de C3 et à progression ou arrêt du traitement).
Etude anatomopathologique du parenchyme tumoral et du parenchyme sain réséqué après traitement par CIAH sera réalisée avec envoi des blocs en fin d’étude.
Recherche des différents facteurs prédictifs et pronostiques radiologiques.

Nombre de patients

268 patients

Durée d’inclusion et de participation de chaque patient

Rythme des inclusions théoriques : 6 patients / mois
Début des inclusions théorique: septembre 2016
Fin des inclusions théorique: septembre 2020
Fin d’étude théorique: juin 2023

Informations Administratives

Coordonnateur (FFCD) Pr Julien TAIEB
HOPITAL EUROPEEN G. POMPIDOU
Service d'Hépato-gastro-entérologie
20 Rue Leblanc
75015 PARIS
Tel. : 01 56 09 50 42 - Fax : 01 56 09 35 29
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Co-coordonnateur (UNICANCER GI) Pr Michel DUCREUX
GUSTAVE ROUSSY
Service de Cancérologie
114 rue Edouard Vaillant
94805 VILLEJUIF CEDEX
Tel. : 01 42 11 43 08– Fax : 01 42 11 52 28
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Comité de rédaction T. DE BAERE (Villejuif), M. DUCREUX (Villejuif), P. LAURENT-PUIG (Paris), K. LE MALICOT (Dijon), M. MOREAU (Dijon), O. PELLERIN (Paris), S. PERNOT (Paris), J. TAIEB (Paris)

Promoteur et centre de randomisation - gestion - analyse de la FFCD (CRGA) Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon Cedex, France

Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel. : 03 80 66 80 13 – Fax : 03 80 38 18 41
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Statisticienne :
Carole MONTERYMARD
Tel : +33 (0) 3 80 39 34 84 – Fax: +33 (0) 3 80 38 18 41
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Chef de projet :
Pascale BROSSET
Tel : 03 80 39 34 04 – Fax : 03 80 38 18 41
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Inclusions en temps réel

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