FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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PRODIGE 51 - GASTFOX



Coordonateurs : Dr ZAANAN A., Pr LOUVET C.

Essai de phase III randomisé évaluant le folfox seul ou avec docetaxel (TFOX) en 1ère ligne de chimiothérapie des adenocarcinomes oeso-gastriques localement avancés ou métastatiques

Phase : III
Feuille d'engagement
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Carte des établissements
Liste des investigateurs



 

Synopsis

Promoteur

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Schéma

Etude de Phase III randomisée, ouverte, multicentrique

Objectifs de l’étude

Objectif principal :
L’objectif principal de cette étude de phase III est de comparer la survie sans progression (radiologique et/ou clinique) entre les deux bras FOLFOX (Bras A) et TFOX (Bras B) de traitement.
Objectifs secondaires:
  • Survie globale
  • Taux de réponse objective
  • Index thérapeutique
  • Toxicités (évènements indésirables) selon le NCI CTC v4.0
  • Qualité de vie (questionnaire EORTC QLQ-C30 + STO- 22)

Critères d’inclusion

  • Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique (tout Siewert), histologiquement prouvé (sur tumeur primitive ou lésion métastatique),
  • HER2 négatif (le statut HER2 positif est défini par un test IHC positif à 3+ ou IHC à 2+ avec FISH positif)
  • Maladie métastatique ou non résécable (localement avancée)
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 (au moins une lésion mesurable)
  • Pas d’acte chirurgical majeur dans les 4 semaines précédant la randomisation
  • Patient éligible pour une 1ère ligne de chimiothérapie à base de 5FU, d’acide folinique et d’oxaliplatine (FOLFOX) sans ou avec docétaxel (TFOX)
  • OMS: 0-1
  • Age > 18 ans
  • IMC > 18
  • Espérance de vie > à 3 mois
  • PNN > 1500/mm3, plaquettes > 100 000/mm3, hémoglobine > 10 g/dL
  • ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) < 3,5 fois la LSN, PAL < 6 fois la LSN
  • Bilirubine < 1,5 fois la LSN,
  • Clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft and Gault > 50 mL/min
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (ß HCG) avant le début du traitement
  • Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes (ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer) doivent s’engager à utiliser un moyen de contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant l’administration de la dernière dose de traitement
  • Patient affilié au régime de sécurité sociale
  • Information du patient et signature du consentement éclairé

Critères de non inclusion

  • Présence de métastases cérébrales ou méningées
  • Présence de neuropathie > grade 2 selon NCIC-CTC 4.0
  • Déficit connu en DPD
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
  • Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude (cf RCP annexe 7)
  • Chimiothérapie ou radio-chimiothérapie en situation adjuvante terminée depuis moins de 12 mois
  • Chimiothérapie antérieure par oxaliplatine (exceptée pour la chimiothérapie adjuvante)
  • Chimiothérapie antérieure par docetaxel
  • Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, cardiaque
  • Patients VIH+
  • Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation
  • Autre cancer concomitant ou antécédents de cancer dans les 5 ans, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d’un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde, considéré comme guéri
  • Patient inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Personnes privées de liberté ou sous tutelle
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Traitement de l’étude

Bras A (bras de référence): FOLFOX
Une cure tous les 14 jours :
Acide folinique : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en IV sur 2 heures
Oxaliplatine : 85 mg/m² en IV sur 2 heures
5FU bolus : 400 mg/m² en IV en bolus de 10 minutes
5FU continu : 2400 mg/m² en IV sur 46 heures

Bras B (bras expérimental) : TFOX
Une cure tous les 14 jours :
Acide folinique : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en IV sur 2 heures
Oxaliplatine : 85 mg/m² en IV sur 2 heures
Docetaxel : 50 mg/m² en IV sur 1 heure
5FU continu : 2400 mg/m² en IV sur 46 heures

Dans les deux bras, les cures seront répétées jusqu’à progression, toxicité inacceptable, refus du patient ou décision de l’investigateur.

Randomisation

La randomisation (1:1) des patients se fera selon la technique de minimisation et sera stratifiée selon les facteurs de stratification suivants:
  • Centre
  • OMS : 0 vs 1
  • Chimiothérapie ou radio-chimiothérapie adjuvante : oui vs non
  • Stade de la tumeur : localement avancée vs métastatique
  • Localisation de la tumeur : estomac vs JOG
  • Type pathologique : adénocarcinomes à cellules indépendantes (ADCI) vs non ADCI

Calcul de la taille de l’échantillon

Les hypothèses concernant le critère de jugement principal sont :
H0 : Les médianes de SSP ne sont pas différentes entre les deux bras.
H1 : Une différence de 2 mois de la médiane de SSP est espérée (HR=0,733, passage de 5,5 mois dans le bras A (FOLFOX) à 7,5 mois dans le bras B (TFOX)).

En considérant un risque a bilatéral de 5% et une puissance de 90%, 454 évènements (progression radiologique ou clinique ou décès) sont nécessaires pour démontrer cette différence.
Avec un suivi de 24 mois, un taux de recrutement de 11 patients par mois et en prenant compte 10% de patients perdus de vue, il est nécessaire d’inclure 506 patients au total (253 patients/bras).

Une analyse intermédiaire est prévue à 50% des évènements soit 227 évènements (progression radiologique ou clinique ou décès). L’analyse intermédiaire est planifiée pour mettre en évidence précocement l’efficacité (rejet de H0) ou la futilité (accepter H0). Les p-values seront calculées avec la fonction d’O’Brien – Fleming selon le nombre réel d’évènements.

Analyse statistique

Les analyses seront faites en intention de traiter (ITT) sur tous les patients randomisés, quels que soient leur éligibilité et le traitement reçu.

Etude ancillaire

Une étude biologique évaluera :
  • Les polymorphismes génétiques constitutionnels pouvant influencer l’efficacité et la tolérance des molécules de chimiothérapie (UGT1A1, ERCC1, MTHFR, DPD, TS ...).
  • La recherche de biomarqueurs immuno-histochimiques (coupe de paraffine) prédictifs de réponse aux traitements
  • La corrélation entre la concentration d’ADN tumoral circulant et la réponse au traitement ainsi que le pronostic de la maladie. Détermination des facteurs de résistance à la maladie.

Nombre de patients

506 patients

Durée d’inclusion et de participation de chaque patient

Rythme des inclusions théoriques : 11 patients par mois théorique
Nombre de centres : 40 centres
Début théorique des inclusions: octobre 2016
Fin théorique des inclusions: 46 mois après le début des inclusions, soit août 2020
Fin de l’étude : 2 ans de suivi pour le dernier patient inclus soit août 2022

Informations Administratives

COORDONNATEUR (FFCD): Dr Aziz ZAANAN
HÔPITAL EUROPEEN GEORGES POMPIDOU
Service de Gastroenterologie et Oncologie Digestive
20 rue Leblanc, 75015 PARIS
Tel. : 01 56 09 50 64 - Fax : 01 56 09 50 69
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CO-COORDONNATEUR (UNICANCER-GI): Dr Emmanuelle SAMALIN
INSTITUT DU CANCER DE MONTPELLIER
Service d'Oncologie Digestive A2
208 Rue des Apothicaires, 34298 MONTPELLIER
Tél : 04 67 61 25 92 – Fax : 04 67 61 37 33
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CO-COORDONNATEUR (GERCOR): Pr Christophe LOUVET
INSTITUT MUTUALISTE MONTSOURIS
42 Bd Jourdan, 75014 PARIS
Tél : 01 56 61 60 35 – Fax : 01 49 28 23 44
mail: Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

COMITE DE REDACTION Thomas APARICIO (Bobigny), Olivier BOUCHE (Reims), Pierre LAURENT-PUIG (Paris), Christophe LOUVET (Paris), Sylvain MANFREDI (Dijon), Pierre MICHEL (Rouen), Carole MONTERYMARD (Dijon), Marie MOREAU (Dijon), Philippe ROUGIER (Nantes), Emmanuelle SAMALIN (Montpellier), Julien TAIEB (Paris), David TOUGERON (Poitiers), Aziz ZAANAN (Paris)

PROMOTEUR ET CENTRE DE RANDOMISATION-GESTION-ANALYSE (CRGA) :
Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Faculté de Médecine, 7, Boulevard Jeanne d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon Cedex
Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel. : 03 80 66 80 13 – Fax : 03 80 38 18 41
mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Statisticienne :
Carole MONTERYMARD
Tel : 03 80 39 34 84 – Fax: 03 80 38 18 41
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Chef de projet :
Daniel GONZALEZ
Tél. : 03 80 39 34 83 – Fax : 03 80 38 18 41
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