FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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FFCD 1605 - OPTIPRIME



Coordonateurs : Pr BACHET J.

Etude de phase II évaluant le FOLFOX + PANITUMUMAB selon une stratégie de « stop-and-go » avec boucle de ré-introduction après progression sous FLUOROPYRIMIDINE en traitement d’entretien, en 1ère ligne chez des patients atteints d’un adénocarcinome colore

Phase : II
Feuille d'engagement
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Carte des établissements
Liste des investigateurs



 

Synopsis

Promoteur

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Schéma

Etude de Phase II monobras, multicentrique

Objectifs de l'étude

Objectif principal :

L’objectif principal est d’évaluer le temps jusqu’à échec de la stratégie.

Objectifs secondaires :
  • La survie sans progression (SSP) 1 (1ère progression radiologique ou décès)
  • Les survies sans progression successives
  • La meilleure réponse tumorale sous traitement, le taux de réponse précoce à 6 semaines et la profondeur de réponse maximale, évalués selon les critères RECIST V1.1 selon l’investigateur et selon la relecture centralisée des imageries
  • La survie globale
  • La qualité de vie des patients (EORTC QLQ-C30)
  • Le temps jusqu’à détérioration définitive du score de santé globale
  • Le profil de sécurité, en particulier concernant les toxicités cutanées (rash acnéiforme, xérose, paronychie)
  • La valeur prédictive de l’évolution précoce (à 2 semaines) du taux d’ADN tumoral circulant avec corrélation avec le taux de réponse RECIST 1.1 et la SSP 1
  • L’apparition de mutations de résistance et de sélection clonale par l’analyse de l’ADN tumoral circulant tous les deux mois.

Critères d’inclusion

  • Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé sans mutation RAS
  • Maladie métastatique confirmée et non résécable (Stade IV)
  • Pas de chimiothérapie antérieure exceptée la chimiothérapie péri-opératoire ou adjuvante arrêtée depuis plus de 12 mois
  • Au moins une lésion mesurable métastatique selon les critères RECIST 1.1
  • Age > 18 ans
  • OMS < 2
  • PNN > 1500 /mm3, plaquettes > 100000/mm3, Hb > 9 g/dL
  • Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon formule MDRD
  • Bilirubinémie < 25 µmol/L, ASAT, ALAT, PAL < 2.5 x LSN ou < 5 x LSN en cas de métastases hépatiques
  • TP > 60%, albumine > 25g/L
  • Esperance de vie estimée > 3 mois
  • Patient affilié au régime de sécurité social
  • Information du patient et signature du consentement éclairé

Critères de non inclusion

  • Présence de métastase(s) cérébrale(s) symptomatiques non contrôlées
  • RAS muté (KRAS ou NRAS muté)
  • Patient prenant de la coumadine. En cas de traitement anticoagulant à dose efficace indiqué, un relai par héparine de bas poids moléculaire doit être réalisé avant inclusion
  • Déficit connu en DPD
  • Neuropathie périphérique > 1 (NCI CTCAE v4.0)
  • Patient présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire
  • Antécédent de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d’occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique
  • Pathologie cutanée chronique mal contrôlée
  • Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude
  • Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés telle que la brivudine
  • Association avec le vaccin contre la fièvre jaune
  • Patient inclus simultanément dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale (exemple : chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie)
  • Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement médical (PAS > 160 mmHg et/ou PAD > 90 mmHg)
  • Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
  • Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
  • Patient transplanté, séropositif pour VIH, hépatite B ou hépatite C, ou autres syndromes d’immunodéficience
  • Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
  • Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse .Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception pendant le traitement de l’essai et au moins 4 mois après l’arrêt du traitement par oxaliplatine , au moins 2 mois après l’arrêt du traitement par panitumumab et au moins 30 jours après l’arrêt du 5-fluorouracile ou de capécitabine. Les hommes doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par oxaliplatine et au moins 3 mois après l’arrêt du 5-fluorouracile ou de capécitabine .
  • Personne privée de liberté ou sous tutelle
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Traitement de l’étude

FOLFOX6 modifié + Panitumumab
1 cure tous les 14 jours :

Panitumumab : 6 mg/kg en IV (J1) durée 60 minutes à la 1ère perfusion puis 30 à 60 minutes si bonne tolérance de l’administration. En cas de dose totale supérieure à 1000 mg, administration en 90 minutes pour toutes les cures. Dilution dans du Na Cl 0.9 %, 100 mL Oxaliplatine : 85 mg/m² dans G5% ou NaCl 0.9% en IV (J1) sur 2 heures Acide folinique : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en IV (J1) sur 2 heures 5Fu bolus : 400 mg/m² en IV 10 min 5FU continu : 2400 mg/m² en IV sur 46 heures

LV5FU2
1 cure tous les 14 jours :

FFCD 1605 - OPTIPRIME Version 2.0 – 14.11.2017 Page 9 sur 64 Acide folinique : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Elvorine) en IV (J1) sur 2 heures 5FU bolus : 400 mg/m² en IV 10 min 5FU continu : 2400 mg/m² en IV sur 46 heures

Ou (au choix du centre)

Capécitabine (Xeloda) : 1250 mg/m²/j en deux prises matin et soir (625 mg/m² matin et 625 mg/m² soir) J1=J15 (sans interruption)

Calcul de la taille de l’échantillon

Le critère de jugement est le temps jusqu’à échec de la stratégie. Les hypothèses cliniques pour la conception de l’étude sont les suivantes :
H0 : le temps médian jusqu’à échec de la stratégie est de 14 mois ;
H1 : le temps médian jusqu’à échec de la stratégie est de 20 mois ;
Avec un risque d’erreur alpha unilatéral de 5% et une puissance de 80%, en utilisant la méthode de calcul non paramétrique du nombre de sujets sur des données de survie (essai monobras), il est requis d’inclure 107 patients. En comptant 10% de patients perdus de vue, il est nécessaire d’inclure au total 118 patients.
Avec une durée de recrutement de 36 mois et une durée de suivi de 24 mois, la valeur critique supérieure pour rejeter H0 est de 17,84 mois.

Etude ancillaire

L’étude ancillaire sera réalisée sur échantillons tumoraux prélevés avant début du traitement, ainsi que sur échantillons sanguins.
Prélèvement de 2 tubes Cell free DNA de sang avant la 1ère cure, puis à 2 semaines (avant C2), à 6 semaines (avant C4), à 12 semaines (avant C7), puis tous les 2 mois jusqu’arrêt du traitement ou progression ayant entraîné un changement de ligne (dans ce cas, un prélèvement sera à réaliser avant la première cure de la 2ème ligne).

Nombre de patients

118 patients

Durée d’inclusion et de participation de chaque patient

Rythme des inclusions théoriques : 3 patients / mois
Nombre de centres prévus : 50 centres
Début des inclusions : novembre 2017
Fin des inclusions : novembre 2020
Fin de suivi du dernier patient inclus : novembre 2022
Dernière analyse : juin 2023

Informations Administratives

Coordonnateur (FFCD) Pr Jean Baptiste BACHET
Service d’Hépato-gastroentérologie & Oncologie Digestive
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital
75013 Paris ; France
Tél : 01 42 16 10 41 - Fax : 01 42 16 12 38
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.
Co-coordonnateur Dr Javier CARRASCO
Service d’oncologie et hématologie
Grand Hôpital de Charleroi
3 Grand Rue
6000 Charleroi ; Belgique
Tél: +32 071 10 47 01 – Fax: +32 071 10 47 05
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.
Comité de rédaction Thomas APARICIO, Jean-Baptiste BACHET, Franck BONNETAIN, Frédéric DI FIORE, Rosine GUIMBAUD, Carole MONTERYMARD, Karine LE MALICOT, Marie MOREAU, Côme LEPAGE, Denis SMITH, Aziz ZAANAN, Jérémie BEZ, Lila GABA
Comité étude ancillaire Pierre LAURENT-PUIG, Olivier LUCIDARME, Vincent SIBAUD, Jean-Baptiste BACHET
Promoteur et centre de randomisation - gestion - analyse de la FFCD (CRGA) Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon Cedex, France

Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel. : 03 80 66 80 13 – Fax : 03 80 38 18 41
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Statisticienne :
Carole MONTERYMARD
Tel : 03 80 39 34 84 – Fax: +33 (0) 3 80 38 18 41
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Chef de projet :
Lila GABA
Tel. : 03 80 39 34 83 – Fax : 03 80 38 18 41
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Inclusions en temps réel

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