FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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PRODIGE 54 - SAMCO



Coordonateurs : Pr TAIEB J., Pr ANDRE T., Dr DE LA FOUCHARDIERE C., Pr TOUGERON D.

Etude de phase II multicentrique randomisée comparant l'efficacité et la tolérance de l'avelumab versus un traitement standard en 2ème ligne chez les patients avec cancer colorectal métastatique et instabilité microsatellitaire (MSI)

Phase : II
Feuille d'engagement
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Carte des établissements
Liste des investigateurs



Synopsis

Schéma

Etude de phase II randomisée, comparative, ouverte, multicentrique

Objectifs de l'étude

Objectif principal
Comparer entre les deux bras de traitement (bras A : chimiothérapie de 2ème ligne, bras B : avélumab) la survie sans progression en relecture centralisée (RECIST 1.1 pour le bras A et iRECIST. 1.1 pour le bras B)

Objectifs secondaires
  • Temps jusqu’à progression (RECIST et iRECIST.)
  • Survie globale (médiane)
  • Temps jusqu’à meilleure réponse (RECIST et iRECIST.)
  • Taux de réponse (RECIST et iRECIST)
  • Meilleure réponse sous traitement (RECIST et iRECIST.)
  • Toxicités selon le NCI-CTC v4.0
  • Profondeur de réponse (detph of response)
  • Fonte tumorale précoce (early tumor shrinkage) à 8 semaines
  • Taux de résection secondaire (R0 et R1)
  • Réponse histologique en cas de résection secondaire (critères TRG )
  • Evolution des marqueurs tumoraux (ACE)
  • Qualité de vie (QLQ C30)

Critères d’inclusion

  • Adénocarcinome colorectal histologiquement prouvé avec métastase(s) non résécable(s)
  • Tumeur MSI-H déterminée par immunohistochimie (perte d’expression de MLH1, MSH2, MSH6 et/ou PMS2) et/ou par biologie moléculaire (MSI-H sur l’analyse de microsatellites à partir de l’ADN tumoral, selon la pratique courante du centre inclueur)
  • Au moins une cible mesurable (tumeur primitive ou métastase) selon les critères RECIST v1.1
  • Statut mutationnel RAS et BRAF
  • Age > 18 ans
  • OMS ≤ 2
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Patient en échec (progression ou toxicité inacceptable) d’une mono ou bichimiothérapie à base de fluoropyrimidine (5FU ou capécitabine) +/- irinotécan +/- oxaliplatine avec ou sans cétuximab, bévacizumab,panitumumab ou aflibercept (les patients en progression lors ou dans les 6 mois qui suivent l’arrêt d’une chimiothérapie adjuvante sont éligibles)
  • PNN > 1500 /mm3, plaquettes > 100 000/mm3, Hb > 9 g/dL
  • Bilirubinémie totale < 25 µmol/L, ASAT < 3x LSN, ALAT < 3 x LSN (patient avec métastase hépatique ASAT, ALAT < 5xLSN), TP > 60%
  • Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon formule MDRD
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale
  • Information du patient et signature du consentement éclairé
  • Bloc tumoral disponible

Critères de non inclusion

  • Patient éligible d’emblée à un traitement curatif (chirurgical ou/et percutané) après discussion en RCP
  • Patient ayant progressé sous FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI en 1ère ligne
  • Métastase cérébrale
  • Traitement antérieur par anti-PD1 ou anti-PDL1
  • Infection nécessitant une thérapie systémique
  • Maladie auto-immune qui pourrait être aggravée lors du traitement par un agent immuno-stimulateur (les patients atteints de diabète type I, vitiligo, psoriasis, d’une hypo ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles)
  • Traitement immunosuppresseur au long cours (les patients nécessitant une corticothérapie sont éligibles si ils sont administrés à la dose < ou = à l’équivalent de 10 mg de prednisone par jour), l’administration de stéroïdes par une voie entraînant une exposition minimale systémique (cutanée, rectale, oculaire, ou inhalation) est autorisée.
  • Patients transplantés (incluant les transplantations de cellules souches), séropositifs pour le VIH, ou autres syndromes d'immunodéficience
  • Infection active par le VHB ou le VHC
  • Hypersensiblité sévère connue aux anticorps monoclonaux (les réactions au cétuximab ne sont pas une contre-indication) ou antécédent de choc anaphylactique, ou d’asthme non contrôlé
  • Toute contre-indication spécifique ou allergie connue aux médicaments utilisés dans l’étude (oxaliplatine, irinotecan, leucovorine, 5-fluorouracile et thérapie ciblée choisie [bévacizumab,aflibercept,cétuximab ou panitumumab]. Pour vérifier les contre-indications, merci de vous référer aux versions actualisées des RCP présentées en annexe 8 du protocole.
  • Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle
  • Persistance de toxicités liées à la chimiothérapie de 1ère ligne de grade > 2 (NCI-CTC v4.0) (excepté l’alopécie et la neuropathie séquellaire de l’oxaliplatine)
  • Vaccination dans les 4 semaines précédant le début du traitement
  • Déficit connu en DPD
  • Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes
  • K+ < LIN, Mg2+ < LIN, Ca2+ < LIN
  • Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
  • Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire
  • Patient présentant une pneumopathie interstitielle, une fibrose pulmonaire ou toute autre insuffisance respiratoire sévère connue (VEMS < 50% de la théorique)
  • Antécédent de maladie inflammatoire digestive, d’occlusion ou de sub-occlusion non résolue sous traitement symptomatique
  • Antécédent de pathologies malignes dans les 5 dernières années à l’exception du carcinome cutané basocellulaire ou du carcinome in situ du col utérin correctement traités
  • Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale en cours de traitement ou dont le traitement s’est terminé moins de 4 semaines avant l’inclusion
  • Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse
  • Personnes privées de liberté ou sous tutelle
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques
  • Tuberculose Active

Traitement de l’étude

Bras A (bras de référence) : au choix de l’investigateur
Chimiothérapie :
FOLFIRI (si le patient a été traité par FOLFOX en 1ère ligne) ou FOLFOX (si le patient a été traité en 1ère ligne par FOLFIRI) et au choix de l’investigateur si le patient a reçu une fluoropyrimidine seule.

Oxaliplatine : 85 mg/m² en IV sur 2 heures OU Irinotécan : 180 mg/m² en IV sur 1 heure 30
plus
Acide folinique : 400 mg/m² (ou 200 mg/m² si Acide L folinique) en IV 2 heures
5FU bolus : 400 mg/m² en IV en bolus de 10 minutes
5FU continu : 2400 mg/m² en IV sur 46 heures

+/- thérapie ciblée au choix de l’investigateur. La thérapie ciblée doit être faite dans le cadre de son AMM et choisie en fonction de la chimiothérapie associée.
Cétuximab : 500 mg/m²
ou Panitumumab : 6 mg/Kg
ou Bévacizumab: 5 mg/Kg
ou Aflibercept : 4 mg/Kg

1 cure tous les 14 jours jusqu’à progression ou toxicité inacceptable ou refus du patient

Bras B (bras expérimental)
Avélumab : 10 mg/Kg

1 cure tous les 14 jours jusqu’à progression ou toxicité inacceptable ou refus du patient

Randomisation

La randomisation (1 :1) des patients se fera selon la technique de minimisation et sera stratifiée selon les facteurs de stratifications suivants :
  • Centre
  • OMS : 0-1 vs 2
  • Statut BRAF : non muté vs muté
  • Age : < 70 ans vs ≥ 70 ans

Calcul de la taille de l’échantillon

Les hypothèses pour le calcul du nombre de sujets sont :
  • H0 : La médiane de survie sans progression n’est pas différente entre les 2 bras.
  • H1 : La médiane de survie sans progression est différente entre les 2 bras.
Une amélioration de 5 mois est espérée en faveur du bras B (Avelumab) (passage de 7 à 12 mois, HR=0.58)

En utilisant un design fixe selon la méthode de Schoenfeld et en considérant un risque alpha bilatéral de 5% et une puissance de 80%, 106 évènements (progressions ou décès) sont nécessaires pour démontrer cette différence.
Avec un taux de recrutement estimé à 3 patients par mois, une durée de suivi pour chaque patient de 24 mois, et un pourcentage de perdus de vue de 5%, 118 patients devront être randomisés.

Analyse statistique

L’analyse du critère principal sera réalisée en intention de traiter modifiée (ITTm), auprès de l’ensemble des patients randomisés quels que soient leurs critères d’éligibilité et ayant reçu au moins une dose de traitement à l’étude.

Une analyse per-protocole (PP) du critère principal sera également effectuée : la population per-protocole est définie comme l’ensemble des patients randomisés remplissant les critères d’éligibilité de l’étude, ayant reçu au moins une dose de traitement et ayant eu au moins une évaluation tumorale.

Les critères de tolérance seront analysés selon la population ITTm. Toutes les autres analyses seront faites en intention de traiter stricte (ITT).

Etude ancillaire

Etude ancillaire sur prélèvement biologique (sang) et échantillon de tumeur (primitif et/ou métastase(s)) pour rechercher les facteurs prédictifs de réponse au traitement et pronostiques.

Cette étude inclut au minimum la détermination d’un immunoscore au niveau du tissu tumoral ainsi que des analyses somatiques tumorales. L’objectif principal est de générer des hypothèses permettant de déterminer de futurs biomarqueurs prédictifs de la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, notamment taux d’ADNtc, IHC sur la tumeur (PD-L1, PD-1, PD-L2, CD8, CD4, CD3, FoxP3), charge mutationnelle et statut hyperméthylé.

Nombre de patients

118 patients

Durée d’inclusion et de participation de chaque patient

Rythme des inclusions théoriques: 3 patients par mois
Nombre de centres théorique: 50 centres
Début théorique des inclusions: Q3 2017
Fin théorique des inclusions: 39 mois après le début des inclusions, soit Q4 2020
Date théorique de fin d’étude: Q4 2024

Informations Administratives

Coordonnateur (FFCD) Pr Julien TAIEB
HOPITAL EUROPEEN G. POMPIDOU
Service d'Hépato-gastro-entérologie
20 Rue Leblanc
75015 PARIS
Tel. : 01 56 09 50 42 - Fax : 01 56 09 35 29
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Co-Coordonnateur (FFCD) Pr David TOUGERON
CHU LA MILETRIE
Service d'Hépato-gastro-entérologie
2 Rue de la Milétrie - BP 577
86021 POITIERS
Tel. : 05 49 44 37 51 - Fax : 05 49 44 38 35
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Co-Coordonnateur (UNICANCER) Dr Christelle DE LA FOUCHARDIERE
CENTRE LEON BERARD
Service de Médecine
28 Rue Laennec
69373 LYON
Tel. : 04 78 78 27 51- Fax : 04 78 78 27 16
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Co-Coordonnateur (GERCOR) Pr Thierry ANDRE
HOPITAL SAINT ANTOINE
Service d’Oncologie Médicale
184 rue du Faubourg Saint Antoine
Paris 75012, France.
Tel. : 01 71 97 03 87 - Fax : 01 71 97 03 91
Courriel :Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

COMITE DE REDACTION Jean-Baptiste BACHET, Jérémie BEZ, Thierry LECOMTE, Astrid LIEVRE, Marie MOREAU, Emilie MAILLARD, Julien TAIEB, David TOUGERON, Jean-Marc PHELIP

COMITE BIOLOGIQUE Pierre LAURENT-PUIG, Jean-François EMILE

PROMOTEUR ET
CENTRE DE RANDOMISATION-GESTION-ANALYSE :
FFCD
Faculté de Médecine
7, Boulevard Jeanne d’Arc, BP 87900
21079 Dijon Cedex

Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel. : +33 (0) 3 80 66 80 13 – Fax : +33 (0) 3 80 38 18 41
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Statisticienne :
Emilie BARBIER Tel : +33 (0) 3 80 39 34 81 – Fax: +33 (0) 3 80 38 18 41 Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Chef de projet :
Jérémie BEZ
Tél. : +33 (0)3 80 39 34 83 – Fax: +33 (0) 3 80 38 18 41
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

 

 

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