FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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PRODIGE 71 - BEVAMAINT



Coordonateurs : Pr APARICIO T., Dr TURPIN A., Dr MALKA D.

Essai de phase III comparant un traitement d’entretien par fluoropyrimidine + bevacizumab versus fluoropyrimidine après chimiothérapie d’induction pour un cancer colorectal métastatique

Phase : III
Feuille d'engagement
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Carte des établissements
Liste des investigateurs



Synopsis

Titre

PRODIGE 71 - (FFCD 1710) – BEVAMAINT Essai de phase III comparant le traitement d'entretien par fluoropyrimidine + bevacizumab versus fluoropyrimidine après chimiothérapie d'induction pour un cancer colorectal métastatique. PHRC-K 2018

Promoteur

CHU Dijon

Opérationnel et traitement des données

Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)

Méthodologie

Étude de phase III multicentrique, randomisée, comparative, à centres ouverts

Objectifs de l’étude

Étude de phase III : Critère principal :
  • Temps jusqu’à échec du traitement (TTF)
Critères secondaires :
  • Toxicité selon NCI-CTC v4.0
  • Qualité de vie (selon QLQ-C30)
  • Survie sans progression 1 (SSP1) - selon l'investigateur et selon la relecture centralisée (RECIST V1.1)
  • Survie sans progression 2 (SSP2)
  • Survie globale (SG)

Critères d’inclusion

  • Adénocarcinome colorectal métastatique histologiquement prouvé avant la chimiothérapie d’induction
  • Lésion mesurable ou non mesurable avant la chimiothérapie d'induction selon les critères RECIST 1.1
  • Maladie métastatique, non résécable selon la pratique du centre après chimiothérapie d’induction
  • Indice de performance ECOG ≤ 2
  • Contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle ou maladie stable) après 4 à 6 mois d’une bichimiothérapie (fluoropyrimidine + irinotécan ou oxaliplatine) ou d’une trichimiothérapie (fluoropyrimidine + irinotécan + oxaliplatine) d’induction en première ligne +/- (cétuximab, panitumumab, bévacizumab, ou chimiothérapie IAH)
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Âge ≥ 18 ans
  • Pas d’intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant la randomisation
  • Bilirubinémie totale < 25 μmol/L, ASAT < 3x LSN, ALAT < 3 x LSN (patient avec métastase hépatique ASAT, ALAT < 5xLSN), PAL < 2.5 x LSN (patient avec métastase hépatique PAL < 5 x LSN), TP > 60%
  • Neutrophiles > 1500/mm3, plaquettes > 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Clairance de la créatinine > 30 ml/min (MDRD) - si la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 ml/min, voir les RCP pour les adaptations de doses
  • Protéinurie ≤ 2+ (bandelette urinaire) (si plus de 2+, alors la protéinurie des 24h doit ≤ 1g)
  • Patient est capable de comprendre, de signer et de dater le consentement éclairé
  • Preuve de la ménopause ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes non ménopausées
  • Méthode de contraception médicalement efficace pour les patients en âge de procréer, hommes ou femmes
  • Patient affilié à un système de sécurité sociale

Critères de non-inclusion

  • Infarctus du myocarde, coronaropathie grave ou dysfonction cardiaque grave dans les 6 mois précédent l’inclusion
  • Suivi impossible
  • Patients réséqués de l’ensemble de leurs métastases (R0/R1) après une chimiothérapie d'induction
  • Syndrome Mains-Pieds > 1 avant la chimiothérapie d’entretien
  • Métastase cérébrale ou métastase leptoméningée connue
  • Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure, excepté : carcinome in situ traité et en rémission complète pendant plus de 5 ans.
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une tension artérielle diastolique > 90 mmHg), ou antécédents d’hypertension ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Patiente enceinte ou allaitante
  • Traitement par sorivudine ou analogues (brivudine)
  • Traitement par phénytoïne ou analogues
  • Déficit complet et partiel en DPD (Uracilémie ≥ 16 ng/ml)
  • Ulcère gastro-duodénal non guéri
  • Toute contre-indications au traitement par bévacizumab ou fluoropyrimidine
  • Fistule ou perforation gastro-intestinale
  • Antécédent ou de saignement gastro-intestinal actif
  • Accident thrombo-embolique et/ou antécédent d’accident thrombo-embolique
  • Insuffisance hépatique sévère

Traitement de l’étude

Bras A (Bras de référence) :
Option 1 : Capécitabine 1250 mg/m2, deux fois par jour (soit 2500 mg/m²/j) (J1 à J14, J1 = J22)
Chez les patients fragiles, à la discrétion de l'investigateur, la dose de capécitabine administrée peut être réduite à 1000 mg/m2, deux fois par jour (2000 mg/m²/j).
Ou
Option 2 : Capécitabine 625 mg/m2, deux fois par jour (soit 1250 mg/m²/j) (J1 à J21, J1 = J22)
Ou
Option 3 : LV5FU2 simplifié (acide folinique 200 mg/m² (ou Elvorine 400 mg/m²) en IV pendant 2h suivi d'un bolus en IV de 5-FU à 400 mg/m² pendant 10 min et du 5-FU continu à 2400 mg/m² pendant 46h en IV). (J1 = J15).
Bras B (Bras expérimental) :
Option 1 : Capécitabine 1250 mg/m² deux fois par jour (soit 2500 mg/m²/j) (J1 à J14, J1 = J22) + J1 bevacizumab 7,5 mg/kg IV (J1 = J21). Voir les RCP pour le temps de perfusion du bévacizumab.
Chez les patients fragiles, à la discrétion de l'investigateur, la dose de capécitabine peut être réduite à 1000 mg/m2, deux fois par jour (2000 mg/m²/j).
Ou
Option 2 : Capécitabine 625 mg/m2, deux fois par jour (soit 1250 mg/m²/j) (J1 à J21, J1 = J22) + J1 bevacizumab 7,5 mg/kg IV, (J1 = J22). Voir les RCP pour le temps de perfusion du bevacizumab. Ou
Option 3 : LV5FU2 simplifié (acide folinique 200 mg/m² (ou Elvorine 400 mg/m²) en IV pendant 2h suivi d'un bolus en IV de 5-FU à 400 mg/m² pendant 10 min et du 5-FU continu à 2400 mg/m² pendant 46h en IV). (J1 = J15).+ J1 bevacizumab 5 mg/kg IV (J1 = J15). Voir les RCP pour le temps de perfusion du bévacizumab

Randomisation

La randomisation se fera en utilisant la technique de minimisation selon un ratio 1:1.
Les facteurs de stratifications sont :
  • Centre
  • Réponse complète/réponse partielle vs stabilisation après chimiothérapie d'induction
  • Indice de performance ECOG 0-1 vs 2
  • LV5FU2 simplifié Vs capécitabine 2500 mg/m²/j (ou 2000 mg/m²/j) J1 à J14 Vs capécitabine 1250 mg/m²/j
  • Résection de la tumeur primitive (oui vs non)

Calcul de la taille de l'échantillon

Les hypothèses sont les suivantes :
H0 : Le délai médian jusqu’à échec du traitement (TTF) n'est pas différent entre les deux bras.
H1 : Une différence de 2 mois est attendue en faveur du bras B (fluoropyrimidine + bevacizumab) avec un TTF médian de 8 mois contre 6 mois dans le bras A (fluoropyrimidine seule). HR=0,75.
Avec un risque α (bilatéral) de 5%, une puissance de 80%, et selon la méthode Schoenfeld, 379 événements sont nécessaires pour montrer cette différence. Avec un suivi de 36 mois, un taux de recrutement de 12 patients par mois et en tenant compte de 5% de patients perdus de vue, il est nécessaire d'inclure 400 patients (200 patients par bras).

Analyses statistiques (généralités)

Tous les patients randomisés seront analysés en intention de traiter (ITT). Toutes les caractéristiques à l’inclusion seront décrites sur l'ensemble de la population et par groupe de traitement.
La description des toxicités et des autres variables à l’inclusion se fera à l'aide des statistiques usuelles : pour les variables quantitatives : moyenne, écart-type, médiane, intervalle interquartile, pour les variables qualitatives : fréquences et pourcentages. Les analyses de survie seront réalisées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les deux bras seront comparés à l'aide du test du log-rank. Les HR seront calculés à l'aide de modèles de Cox (non ajustés ou ajustés sur des variables de stratification). Les comparaisons entre les deux bras seront effectuées à l'aide du test t de Student, ou du test de Wilcoxon (selon la distribution des variables) pour les variables quantitatives, et du test Chi², ou deFischer Exact pour les variables qualitatives. Les patients seront suivis régulièrement jusqu'à la fin de l'étude.

Justification de l’essai

Le pronostic des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) a été considérablement amélioré par l'utilisation de plusieurs médicaments de chimiothérapie. En traitement d’induction, la combinaison fluoropyrimidine + bévacizumab a démontré une amélioration de la SSP comparativement à la fluoropyrimidine seule. Néanmoins, le traitement combiné a induit une toxicité accrue dans plusieurs études. La durée de la chimiothérapie de première intention a donc été remise en question en raison de la toxicité pendant de longues périodes ayant un impact négatif sur la qualité de vie des patients. C'est pourquoi une stratégie avec un traitement d'entretien a émergé. Les objectifs du traitement d'entretien sont de : contrôler la progression de la tumeur, éviter la toxicité et maintenir la qualité de vie (QoL).
Actuellement, la fluoropyrimidine seule ou la fluoropyrimidine associée au bévacizumab sont des options de traitement d’entretien, mais, à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve de supériorité de l'association fluoropyrimidine + bevacizumab par rapport à la fluoropyrimidine seule après traitement d’induction. L'objectif principal de l'étude PRODIGE 71 est de comparer les deux stratégies de maintenance.

Etude ancillaire

Le sang (plasma) sera prélevé chez tous les patients afin de réaliser des projets de recherche translationnelle (Centre de Ressource Biologique EPIGENETEC, UMR-S 1147, Paris, France, dirigé par le Professeur Pierre Laurent-Puig) sur l’identification de biomarqueurs prédictifs de l'efficacité du traitement (pour plus de détails voir "études ancillaires") incluant au moins la détection de ADNtc (de base et en cinétique), et la collecte de blocs tumoraux.

Nombre de patients

400 patients

Durée de l'inclusion et durée de la participation pour chaque patient.

Etude de phase III:
Nombre de centres : 70 (environ 50 centres actifs)
Rythme d'inclusion : 12 par mois
Début théorique des inclusions : 4ème trimestre 2019
Fin théorique des inclusions : 2ème trimestre 2022
Analyse du critère principal : 3ème trimestre 2023

Informations Administratives

Coordonnateur scientifique (FFCD) Pr. Thomas Aparicio
CHU Saint-Louis
Service d'Hépato-gastro-entérologie
Fougère 5 – 1 avenue Claude Vellefaux
75010 PARIS
FRANCE
Téléphone : +33 (0)1 42 49 95 97
Fax: +33 (0)1 42 49 91 68
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Co-Coordonnateur administratif (FFCD) Pr. Sylvain Manfredi
Hôpital François Mitterrand – CHU Dijon
Service d'Hépato-gastro-entérologie
2 BD Maréchal De Lattre de Tassigny
21000 DIJON
FRANCE
Téléphone : +33 (0)3 80 29 37 50
Fax: +33 (0)3 80 29 37 22
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Co-Coordonnateur (GERCOR) Dr. Anthony Turpin
CHRU de Lille - Claude Huriez
Service d'oncologie médicale
Rue Michel Polonovski
59037 LILLE
FRANCE
Téléphone : + 33 (0)3 20 44 54 61
Fax : +33 (0)3 20 44 43 81
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Co-Coordonnateur (UNICANCER GI) Dr. David Malka
Gustave Roussy
Service d'Hépato-gastro-entérologie
114 rue Edouard Vaillant
94805 VILLEJUIF
FRANCE
Téléphone : + 33 (0)1 42 11 43 28
Fax: +33 (0)1 42 11 52 29
Courriel : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

COMITE DE REDACTION Thomas Aparicio (Saint-Louis, CHU), Karine Le Malicot (Dijon, FFCD), Pierre Laurent-Puig (Paris HEGP), Emilie Barbier (Dijon, FFCD), Sylvain Manfredi (Dijon CHU), David Malka (Gustave Roussy), Anthony Turpin (Lille CHU), Aziz Zaanan (Paris HEGP), Daniel Gonzalez (Dijon, FFCD)

COMITE BIOLOGIQUE Pierre Laurent-Puig (Paris), Thomas Aparicio (Paris)

PROMOTEUR CHU Dijon, 14 rue Paul Gaffarel, 21079 DIJON Cedex, FRANCE, Téléphone: 03 80 29 56 18

CENTRE DE RANDOMISATION GESTION ANALYSE (CRGA): Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) - Faculté de Médecine - 7, Boulevard Jeanne d’Arc - BP 87900 - 21079 Dijon Cedex - France

Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel. : +33 (0) 3 80 66 80 13 – Fax : +33 (0) 3 80 38 18 41
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Statisticienne :
Emilie BARBIER
Tél.: +33 (0)7 82 81 97 61 – Fax: +33 (0)3 80 38 18 41
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Chef de projet :
Jérémie BEZ
Tél.: +33 (0)3 80 39 34 83 – Fax: +33 (0)3 80 38 18 41
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