FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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PRODIGE 50 - ASPIK



Coordonateurs : Pr ANDRE T., Dr BOIGE V.

Etude prospective randomisée en double aveugle aspirine versus placebo chez les patients opérés d’un adénocarcinome du colon stade III ou II à haut risque de récidive avec mutation PI3K. Etude française ASPIK. PRODIGE 50.

Phase : III
Feuille d'engagement
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Carte des établissements
Liste des investigateurs



 

Synopsis

Protection légale

Le schéma de l’étude a été enregistré à l’institut national de la propriété industrielle sous le numéro (INPI): 533492 16 03 15

Rationnel

Quatre études rétrospectives ont été récemment publiées sur l’efficacité de l’aspirine chez les patients opérés d’un cancer du côlon. Deux de ces études suggèrent un effet très significatif d’une faible dose quotidienne d’aspirine (100mg/j) chez les patients opérés d’un adénocarcinome avec mutation PI3K. L’aspirine agirait comme une thérapie ciblée en diminuant le risque de récidive de cancer (N Engl J Med 2012; 367: 1596-1506, J Clin Oncol 2013; 31: 4297-305). Les deux autres études rétrospectives ne confirment pas l’effet bénéfique de l’aspirine (JAMA Intern Med 2014; 174: 732-9, Acta Oncol 2015; 54: 487-92). Ces quatre études rétrospectives apportent un niveau de preuve insuffisant pour démontrer un bénéfice réel de l’aspirine dans cette population particulière. La méta-analyse récente sur 3 de ces études suggère un effet bénéfique de l’aspirine avec une diminution du risque de décès de 16%, HR = 0,84; 95% IC 0,75–0,94). Chez les consommateurs d’aspirine avec une tumeur mutée pour PI3K, le HR est estimé à 0,58 (95% IC 0,37 –0,90). (Gut 2015;64:1419-25). Toutes ces publications recommandent la réalisation d’une étude prospective randomisée de validation (Clin Cancer Res 2014; 20: 1087-1094).

Objectif principal

Evaluer l’efficacité de l’aspirine sur la survie sans maladie à 3 ans après chirurgie curative d’un adénocarcinome du côlon avec une mutation PI3K.

Objectifs secondaires

  • La survie globale à 5 ans
  • La survie sans maladie à 5 ans (pour évaluer un éventuel effet suspensif de l’aspirine).
  • Les évènements indésirables graves grade 3 et 4 selon la classification du NCI-CTC (version 4.0)
  • La compliance par le dosage sérique du thromboxane B2 (TxB2) et la collecte des coffrets d’aspirine à chaque visite
  • Analyses de sous groupes sur mutations KRAS et BRAF pour la survie sans maladie et la survie globale.

Design

Etude randomisée prospective en double aveugle de phase III Screening en 3 étapes:
  • 1/ screening des patients opérés d’un adénocarcinome du côlon stade III ou II à haut risque (cf infra) ET non consommateur d’aspirine en préopératoire (critères cf infra) :
    consentement pour l’étude moléculaire de la tumeur colique
  • 2/ Après signature d’un consentement spécifique : Recherche d’une mutation de PI3K sur exon 9 ou 20 dans l’une des 28 plateformes labellisées.
  • 3/ Pour les patients présentant la mutation PI3K, proposition d’inclusion dans l’étude thérapeutique (consentement) une randomisation sera réalisée selon un ratio 1/1 :, aspirine 100 mg/j (1 comprimé) versus placebo (1 comprimé) par jour pendant 3 ans. Le traitement doit débuter dans les 60 jours post-opératoires.
Après l’intervention chirurgicale la décision de chimiothérapie postopératoire sera prise en réunion de concertation pluridisciplinaire selon les recommandations du thésaurus national.

Critères d’inclusion

  • Age > 18 ans
  • Adénocarcinome du côlon de stade III
  • Adénocarcinome Stade II à haut risque MSS
    • T4bN0 or T4aN0 tumeur pénétrant la surface du péritoine viscéral
    • ou moins de 12 ganglions examinés
    • ou au moins deux des critères suivants : envahissement lymphatique, invasion périnerveuse, invasion veineuse ; ou diagnostic sur syndrome occlusif ou sur une perforation ; ou tumeur peu différenciée).
  • mutation PI3K, exon 9 ou 20 (tumeur)
  • Résection R0
  • OMS 0-2
  • Tomodensitométrie thoracique et abdominale datant de moins de 8 semaines.
  • Espérance de vie > 3 an
  • Consentement écrit signé

Critères d’exclusion

  • Traitement anticoagulants et/ou anti agrégants
  • Consommation d’aspirine régulière (plus de 3 prises par semaine pendant au moins 3 mois pendant la dernière année)
  • Contre-indication à l’aspirine : Allergie à l ‘aspirine, Antécédent d’ulcère gastroduodénal
  • Insuffisance hépatique ou rénale sévère
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Cancer du rectum
  • Forme héréditaire (i.e. syndrome de Lynch)
  • Suivi impossible

Randomisation/Stratification

La randomisation des patients se fera au ratio 1 :1 selon la technique de minimisation selon les facteurs de stratification suivants:
  • Centre
  • Stade II versus III
  • Mutation RAS présence versus absence
  • Chimiothérapie : avec oxaliplatine (FOLFOX-XELOX) versus sans oxaliplatine (5FU seul ou pas de chimiothérapie)

Critère de jugement principal

Survie sans maladie à 3 ans définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale ou à distance) ou 2nd cancer colorectal ou décès quelle qu’en soit la cause ; peu importe quel évènement se produit en premier.

Critères secondaires

  • Survie sans maladie à 5 ans
  • Survie globale à 5 ans
  • Compliance à l’aspirine (dosage de TxB2 sanguin + comptabilité des comprimés)
  • Hémorragie sévère grade 3-4 (hospitalisation) selon la classification NCI-CTC grade 4.0
  • Evènement indésirable grave selon la classification NCI-CTC version 4.0

Calcul du nombre de sujets nécessaires

L’objectif est de démontrer une réduction de 44% du risque de récidive à 3 ans.
Le taux de récidive du groupe contrôle (placebo) est estimé à 28%. Cette estimation est fondée sur les données des études récentes de traitement adjuvant. Dans l’étude IDEA, l’estimation du taux de survie sans récidive à 3 ans est de 72%.
Le taux de récidive attendu du groupe aspirine est de 17%. Cette estimation est fondée sur les données de la métaanalyse de données publiées démontrant une diminution du risque de décès de 42% (HR 0,58). Une hypothèse d’une survie sans récidive à 3 ans de 83% dans le groupe aspirine semble réaliste.
  • H0: absence de différence de survie sans maladie à 3 ans
  • H1: différence de survie sans maladie à 3 ans en faveur du groupe aspirine (72% groupe Placebo versus 83% groupe Aspirine); HR=0,56
Avec une puissance de 80% et un risque d’erreur alpha bilatéral de 5%, 94 évènements sont nécessaires (méthode de Schoenfeld)
Avec un taux d’inclusion de 5 patients par mois, le temps d’inclusion prévu est de 24 mois. Le suivi est de 60 mois (36 mois de traitement + 24 mois de suivi). Le taux de perdu de vue estimé est de 10%, il est donc nécessaire de randomiser 264 patients. Une mutation PI3K est présente dans 15% des adénocarcinomes coliques, le pourcentage de la population en âge de présenter un cancer du côlon qui consomme de l’aspirine est estimé à 20%. Le nombre de patients à enregistrer et à screener après chirurgie d’un adénocarcinome du côlon stade III ou II à haut risque est de 2200.

Méthodes statistiques

Tous les patients randomisés seront inclus dans l’analyse en intention de traiter. Les données initiales seront décrites sur la population globale et par groupe de traitement.
La description des toxicités et des données à l’inclusion sera réalisée en utilisant les statistiques descriptives usuelles : pour les données quantitatives : moyennes, les déviations standards, les intervalles inter-quartiles, et pour les données qualitatives : fréquences et les pourcentages.
Les données de survie seront estimées par la méthode de Kaplan-Meier et les deux groupes seront comparés en utilisant le test du log-rank. Un modèle de Cox sera utilisé (non ajusté et ajusté sur les facteurs de stratification, excepté le centre).
Les comparaisons entre les deux groupes se feront pour les variables quantitatives grâce au test t de Student, ou test de Wilcoxon selon la distribution de la variable, et pour les variables qualitatives grâce au test du Chi² ou le test exact de Fischer

Faisabilité

  • 1) Pour le nombre de patients:
    Les données épidémiologiques estiment que le nombre de cas incidents de cancer du côlon de stade III et II à haut risque est de 10 500 par an en France. Avec un screening de 10% de cette population, le temps nécessaire au recrutement de 300 patients avec tumeur mutée pour PI3K est de 2 ans.
  • 2) Pour la recherche des mutations de PI3K:
    La recherche des mutations de PI3K est réalisée en routine dans les 28 plateformes de biologie moléculaires labélisées par l’Institut National du Cancer (Inca) pour les tumeurs pulmonaires. La faisabilité de la recherche sur les tumeurs coliques est assurée.
Début des inclusions: premier trimestre 2017
Fin des inclusions: premier trimestre 2019
Résultats: 2024

Surveillance

  • Sur une période de 5 ans
  • Selon les recommandations nationales du thesaurus
  • Un scanner thoracique et abdominal et une coloscopie à 3 ans (soin courant)

Levée d’aveugle

La levée d’aveugle est demandée par l’investigateur en cas de justification médicale :
  • indication d’un traitement antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant
  • hémorragie sévère
  • allergie sans cause évidente
La levée d’aveugle est déclarée au promoteur, elle est réalisée par une demande envoyée par mail au centre de randomisation (annexe)

Etude translationnelle

  • 1/ tous les 6 mois pendant 3 ans prélèvement d’un échantillon de sang de 2x 10ml pour dosage de l’ADN circulant (total et tumoral)
  • 2/ Etude sur la tumeur de l’expression de la Cox2 et du HLA en immunohistochimie
  • 3/ Constitution d’une base de données d’imagerie avec les TDM du bilan initial

Durée de l’étude

Inclusion: 2 ans (24 mois)
Traitement: 3 ans (36 mois)
Surveillance: 2 ans (24 mois)
Durée globale: 7 ans

Informations Administratives

Investigateur principal Coordinateur

Pr. P. Michel, CHU Rouen ( Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser. )

 

Co coordinateurs

UNICANCER:
GERCOR: Pr T Andre

 

Promoteur

CHU hôpitaux de Rouen, France

 

Gestion

FFCD

 

Groupes Coopérateurs

FFCD, UNICANCER, GERCOR (PRODIGE)

 

Comité de rédaction

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Chef de projet Jérémie BEZ
Faculté de Médecine
7 bd Jeanne D'Arc
21079 Dijon Cedex
tel : + 33 (0)3 80 39 34 83
fax : + 33 (0)3 80 38 18 41

 

 

Inclusions en temps réel

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Documents

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