FÉDÉRATION FRANCOPHONE DE CANCÉROLOGIE DIGESTIVE


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Oesophage

FREGAT

 

www.fregat-database.org/

 

Dans le cadre de l'appel à projets 2012 de l'Institut National du Cancer sur la constitution de bases clinico-biologiques multicentriques nationales en cancérologie auquel a répondu le Professeur Christophe Mariette du CHRU de Lille en partenariat avec le Professeur Antoine Adenis du Centre Oscar Lambret, le projet de Base Clinico-Biologique FREGAT (French EsoGastric Tumours) a pu être initié. Le but de ce projet est de collecter des données cliniques, biologiques, tumorales, de qualité de vie et de sciences humaines et sociales de patients atteints de cancers œsogastriques sur l’ensemble du territoire français afin de constituer un support solide pour la recherche autour de cette pathologie.


Les enregistrements ont démarrés en décembre 2014

 

Retrouvez plus d'informations sur le site dédié au projet : www.fregat-database.org

 

PRODIGE 26



Coordonateurs : Pr SEITZ J.



Phase : III
Contacter le chef de projet
Carte des établissements
Liste des investigateurs



 

Synopsis

Objectifs

Objectif Principal :

Phase II
  • Evaluer le taux de toxicités aiguës entraînant un arrêt définitif ou un arrêt temporaire de plus de 14 jours cumulés ou de plus de 7 jours consécutifs sur l’ensemble de la radiothérapie.
  • Evaluer le taux de réponses complètes endoscopiques à 3 mois.
Phase III
  • Comparer la survie sans progression locorégionale à 2 ans selon le bras de traitement



Objectifs secondaires

Phase II
  • Evaluer l’observance
  • Evaluer les toxicités aigues à 3 mois
  • Evaluer la qualité de vie (QLQ-C30 + OG 25) (Annexes n° 2 /3)
  • Evaluer les décès toxiques
  • Evaluation des morbi-mortalités post-opératoires (dans les 30 jours) du sous groupe de patients qui bénéficiera d’une chirurgie de rattrapage du résidu tumoral
Phase III
  • Comparer selon le bras de traitement :
    • la qualité de vie (QLQ-C30 + OG 25) (Annexes n° 2 /3)
    • la survie globale
    • la survie sans maladie
    • les toxicités aigues et tardives (CTCAE version 3.0) (Annexe n° 4)
    • le nombre de gestes palliatifs et le temps jusqu’à réalisation du premier geste palliatif
    • le taux de dysphagie selon les critères d’Atkinson (Annexe n° 5)
    • la survie sans récidive locale chez les patients répondeurs
    • la survie sans progression chez les patients non répondeurs

Population

252 patients (+5% perdus de vue)

Schéma simplifié du protocole

Informations Administratives

Comité de rédaction :
Pierre Bauman, Franck Bonnetain, Jean François Bosset, Bruno Chauffert, Alexandre Cochet, Gilles Créhange, Ina Dygaï-Cochet, François Ghiringhelli, Christophe Hennequin, Jean Léon Lagrange, Delphine Leignel, Elisabeth Le Prisé, Fabrice Lorchel, Philippe Maingon, Isabelle Martel-Lafay, Philippe Martin, Céline Mirjolet, Georges Noel, Laurent Quero, Jean Marc Simon

Responsable du Bureau des Etudes Cliniques et Thérapeutiques (BECT) (CGFL) :
Dr Gilles CREHANGE

Chef de Projets :
CRC (C.G.F.L.)

Investigateur Coordonnateur :
Dr Gilles CREHANGE

Investigateur Co-Coordonnateur :
Pr Jean-François SEITZ

Biostatisticien :
Dr Franck BONNETAIN

 

 

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SAKK 75-08

SAKK 75/08. Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'oesophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert

 

 

Synopsis

Objectifs

Objectifs Principal
L'objectif principal de l'essai consiste à déterminer l'efficacité d'une radio-chimiothérapie (RCT) néoadjuvante associée à une thérapie ciblée suivie d'une thérapie ciblée adjuvante, et de la comparer au même schéma thérapeutique sans thérapie ciblée.

Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires de l'essai consistent à comparer la toxicité des 2 bras thérapeutiques et à déterminer quels sont les modes d'échec globalement et selon l'histologie. Ensuite, au cours d'un sous-projet, on évaluera les aspects économiques et on mettra au point un programme d'assurance qualité de la radiothérapie.

Autre thème lié à la présente recherche
Recherche translationnelle : conservation en biobanque d'échantillons de tissus prélevés lors des biopsies initiales et sur la pièce opératoire (applicable uniquement aux patients ayant donné leur consentement pour la conservation en biobanque).

Critères de jugement

Critère principal :
  • Survie sans progression


Critères secondaires :
  • Survie sans progression après chirurgie
  • Temps jusqu’à progression
  • Événements indésirables selon la version 4.0 des CTC-AE, et complications majeures après chirurgie
  • Réponse complète pathologique (TRG 1 + 2)
  • Taux de résection R0
  • Survie globale
  • Temps jusqu'à échec loco-régional après résection R0
  • Temps jusqu'à échec à distance après résection R0
  • Faisabilité du traitement : taux de réalisation du traitement
  • Mortalité hospitalière
  • Conformité avec les normes de radiothérapie

Critères d'inclusion

  • Patient(e) porteur d'un cancer épidermoïde ou d’un adénocarcinome de l'oesophage thoracique de stade I et II (UICC 1987 revu 1997, annexe 1) ; c'est-à-dire en tomodensitométrie (31) :
    • masse tumorale £ 3 cm de diamètre, sans signes d'invasion médiastinale, (ct T1,2-N0,1-M0)
    • masse tumorale > 3 cm de diamètre, sans signes d'invasion médiastinale, sans adénopathie >1cm (ct T3-N0,-M0)
  • maladie jugée résécable à intention curative
  • âge < 75 ans
  • OMS 0 ou 1(annexe 2)
  • Patient capable de recevoir l'un ou l'autre traitement
  • Patient informé des modalités de l'étude et ayant donné son consentement écrit
  • Patient pouvant être suivi

Schéma de l'étude

Essai de Phase III ouvert

Sélection des patients (critères les plus importants)

Stratification
  • Carcinome épidermoïde (y compris carcinome à cellules basaloïdes et carcinome adénosquameux) confirmé par examen histologique, ou adénocarcinome de l'oesophage thoracique ou de la jonction oesogastrique (de 5 cm sous le point d'entrée de l'oesophage dans le thorax jusqu'au cardia (= jonction oesogastrique), types I et II de Siewert
  • Tumeur résécable, localement avancée (le stade est déterminé après scanner (TDM), EES et TEP au terme d’une discussion multidisciplinaire) : T2 N1-3 ou T3 toutN ou T4a toutN si résection à visée curative (R0) techniquement possible comme décidé au cours de la discussion multidisciplinaire
  • État général OMS = 1
  • Patient jugé opérable (fonctions vitales adéquates)

Durée de l'essai

L'inclusion des patients a commencé au cours du 2e trimestre 2010 et doit prendre fin après l'inclusion de 300 patients, attendue au 3e trimestre 2013. La fin de l’étude (dernière visite de suivi du dernier patient) est prévue pour le 2e

Tous les patients seront suivis pendant 5 ans après l'inclusion du dernier patient, ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d’arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi. trimestre 2019.

Le SAKK peut mettre fin à l'essai plus tôt en se basant sur des recommandations de sécurité issues du CD, sur les résultats d'une analyse intermédiaire, ou suite à de nouvelles données scientifiques modifiant l'évaluation du rapport bénéfice/risque.

Considérations statistiques

L'objectif de cet essai de Phase III est de démontrer l'efficacité, plus particulièrement sur la survie sans progression, d'un traitement combiné avec ou sans cétuximab.

La taille de l'échantillon a été calculée afin de montrer une augmentation, de 38 à 53 %, du taux de survie sans progression à 3 ans. À cet effet, un total de 300 patients (150 par bras) est nécessaire si l'on tient compte d'un seuil de significativité de 5 % et d'une puissance de 80 %, et qu'on autorise une analyse intermédiaire.

Traitements de l'essai

Thérapie ciblée (cétuximab ; bras A uniquement)
Au cours des cycles 1 et 2, tout au long de la RT et après l'intervention chirurgicale (taux de résection R0 à R2), tous les patients du bras A se verront administrer la thérapie ciblée décrite ci-dessous :



Néoadjuvante (avant chirurgie, au cours des cycles 1 et 2 et pendant la RT)

Cétuximab (Erbitux®) : dose de charge 400 mg/m2 perfusion sur 2 h j1
Cétuximab (Erbitux®) : hebdomadaire 250 mg/m2 perfusion sur 1 h j8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71

La thérapie ciblée sera administrée chaque semaine le même jour que celui où débute la RT pendant la RCIT (idéal : début un lundi)



Adjuvante (après chirurgie)

Cétuximab (Erbitux®) : adjuvant toutes les 2 semaines 500 mg/m2 perfusion sur 2 h j1 (= 3 à 6 sem.
après chirurgie)
  500 mg/m2 perfusion sur 1 h 30 j15
  500 mg/m2 perfusion sur 1 h j29, 43, 57, 71

La thérapie ciblée adjuvante sera initiée dans un délai de 3 à 6 semaines (aussitôt que possible) après l'acte chirurgical (ou après la dernière cure de RT pour les patients qui ne peuvent subir d'intervention pour raisons médicales)



Aucune vitesse maximale de perfusion ne doit être envisagée : il faut tenir compte de la durée indiquée pour les perfusions, même si la vitesse maximale de perfusion établie à 10 mg/min est dépassée (comme recommandé par et avec l'accord de Merck).
Le cétuximab doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de la perfusion, c.-à-d. soit pendant la chimiothérapie, soit sans autre traitement, selon le cas. Du matériel de réanimation doit être disponible à proximité.
Les instructions concernant la préparation et l'administration d'Erbitux® figurent dans la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1, 2], et dans la version valide de la brochure investigateur. Le cétuximab doit être administré avant la chimiothérapie





Chimiothérapie
La chimiothérapie suivante sera administrée à tous les patients :



Induction (cycles 1 et 2)

Docétaxel (Taxotère® ou produit générique) 75 mg/m2 perfusion sur 1 h j1, 22
Cisplatine 75 mg/m2 perfusion sur 1 h j1, 22

Le deuxième cycle commence à j22.

Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine.
Les informations concernant la manipulation et la sécurité figurent dans la notice produit [1, 3].



Pendant la RT

Docétaxel (Taxotère® ou produit générique) 20 mg/m2 perfusion sur 30 min hebdomadaire x 5
Cisplatine 25 mg/m2 perfusion sur 1 h hebdomadaire x 5

La RC(C)T commence à la semaine 7.

La chimiothérapie sera administrée chaque semaine, le même jour que celui où la RT est initiée.

Doses arrondies de docétaxel selon la surface corporelle
SC en m2 < (ou égal) 1,4 1,41 - 1,65 1,66 - 1,90 > 1,90
Docétaxel en mg 25 30 35 40

Doses arrondies de cisplatine selon la surface corporelle
SC en m2 < (ou égal) 1,30 1,31 - 1,50 1,51 - 1,70 1,71 - 1,90 > 1,90
Cisplatine en mg 30 35 40 45 50

Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine. La RT peut être délivrée avant ou après la chimio(cetux)thérapie.

La RC(C)T doit être initiée aussi rapidement que possible. Si l'investigateur considère qu'un patient n'est pas en état de commencer la RC(C)T bien que des EI aient été résolus conformément à la section 10, il doit en discuter avec l'un des responsables de l'essai.



Radiothérapie
Dose totale de 45 Gy administrée en 25 fractions sur 5 semaines, soit 1,8 Gy par fraction, une fraction par jour, 3 semaines après la dernière cure de chimio(cetux)thérapie (soit j 43 – commence le même jour que celui où débute la chimio(cetux)thérapie concomitante).



Intervention chirurgicale
Quatre à 7 semaines après la dernière séance de radiothérapie.

Informations administratives

Responsable de l'essai pour la Suisse (CH) :
Dr Thomas Ruhstaller
Oncologie médicale, Kantonsspital
CH-9007 St. Gallen
Tél. : +41 71 494 20 82 - Fax : +41 71 494 63 68
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Responsable de l'essai pour l'Allemagne (D) :
Pr. Dr Michael Stahl
Oncologie médicale, Kliniken Essen-Mitte
D-45136 Essen
Tél. : +49 201 174 24012
Fax : +49 201 174 24000
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Responsable de l'essai pour la France (F) :
Pr. Laurent Bedenne
Service d’HGE CHU du Bocage
F-21000 Dijon
Tél. : +33 3 80 29 37 50
Fax : +33 3 80 29 37 22
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Radio-oncologue (CH) :
PD Dr Ludwig Plasswilm
Radio-oncologie, Kantonsspital
CH-9007 St. Gallen
Tél. : +41 71 494 22 32
Fax : +41 71 494 28 93
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Radio-oncologue (D) :
Pr. Dr Wilfried Budach
Radio-oncologue, University Hospital
D-40225 Düsseldorf
Tél. : +49 211 81 17991
Fax : +49 211 81 18051
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Radio-oncologue (F) :
Pr. Xavier Mirabel
Centre Oscar Lambret
F-59020 Lille cedex
Tél. : +333 20 29 59 18
Fax : +333 20 29 59 72
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Chirurgien (CH) :
Dr Annelies Schnider
Chirurgie, Stadtspital Triemli
CH-8063 Zürich
Tél. : +41 44 466 22 02
Fax : +41 44 466 26 01
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Chirurgien (D) :
Pr. Hans-Joachim Meyer
Chirurgie, Städt. Kliniken Solingen
D-42653 Solingen
Tél. : +49 212 547 2401
Fax : +49 212 547 2682
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Chirurgien (F) :
Pr. Christophe Mariette
Service de chirurgie Hôpital Claude Huriez
F-59037 Lille Cedex
Tél. : +33 3 20 44 44 11
Fax : +33 3 20 44 43 85
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Conservation en biobanque :
Pr. Dr Aurel Perren
Institut für Pathologie, Uni Bern
CH-3010 Bern
Tél. : +41 31 632 32 22
Fax : +41 31 632 49 95
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Statisticiens de l’étude :
Susanne Crowe
SAKK CC, CH-3008 Bern
Tél. : +41 31 389 93 54
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Coordinateurs de l'essai :
Dr Michael Beyeler
SAKK CC, CH-3008 Bern
Tél. : +41 31 389 93 51
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Dr. Marie-Aline Gérard
SAKK CC, CH-3008 Bern
Tél: +41 31 389 91 84
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Moniteurs :
Stephanie Largiadèr
SAKK CC, CH-3008 Bern
Tél. : +41 31 389 92 70
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Dr Karin Rothgiesser
SAKK CC, CH-3008 Bern
Tél. : +41 31 389 93 50
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Infirmière de l'étude :
Ruth Demmer-Steingruber
Oncologie médicale, Kantonsspital
CH-9007 St. Gallen
Tél. : +41 71 494 11 11
Fax : +41 71 494 63 17
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Randomisation par Internet :
www.sakk.ch/sinatras

Randomisation par fax et informations : CC du SAKK
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Tél. : +41 31 389 91 91
Fax : +41 31 389 92 00
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Heures d'ouverture : de 8h00 à 17h00

Site Internet :
http://sakk.ch

 

 

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FFCD 9901

Etude randomisée d'une chimioradiothérapie pré-opératoire versus chirurgie seule dans les cancers de l'oesophage thoracique jugés résecables

 

 

Synopsis

Rationnel

L'exérèse chirurgicale reste le traitement standard des formes localisées des cancers de l'oesophage, même si les chances de guérison n'excèdent pas 20 % dans la plupart des séries publiées. La radio-chimiothérapie concomitante (RCC) préopératoire est l'approche la plus prometteuse pour améliorer les résultats de la chirurgie. Pourtant, la preuve de son efficacité sur la survie reste à faire, dans les cancers épidermoïdes de l'oesophage et à confirmer dans les adénocarcinomes : l'essai FFCD 8805 EORTC 40881 (31) qui a porté sur 297 cancers épidermoïdes de l'oesophage thoracique utilisant CISPLATYL et radiothérapie concentrée split course (2 séries de 18,5 Gy / 5F) montre une amélioration de la survie sans maladie pour le traitement combiné (p = 0,003), mais pas d'amélioration de la survie globale du fait d’une surmortalité opératoire dans le groupe combiné (12,6 vs 3,6 % ; p = 0,012); ces résultats négatifs pourraient s'expliquer par un traitement d'induction non optimal sur le plan carcinologique (pas de 5-FU continu, traitement séquentiel et non concomitant) et trop toxique, notamment sur le plan pulmonaire (radiothérapie concentrée split-course délivrant de très fortes doses par fraction).

Objectifs de l'étude

Principal : survie globale (+ 15 % à 3 ans)

Secondaires :
  • survie sans rechute
  • mortalité opératoire, morbidité
  • résécabilité, ...
  • valider des facteurs pronostiques pour la survie et/ou pour l'efficacité du traitement neoadjuvant (EUS, p53, ...)

Critères d'inclusion

  • Patient(e) porteur d'un cancer épidermoïde ou d’un adénocarcinome de l'oesophage thoracique de stade I et II (UICC 1987 revu 1997, annexe 1) ; c'est-à-dire en tomodensitométrie (31) :
    • masse tumorale £ 3 cm de diamètre, sans signes d'invasion médiastinale, (ct T1,2-N0,1-M0)
    • masse tumorale > 3 cm de diamètre, sans signes d'invasion médiastinale, sans adénopathie >1cm (ct T3-N0,-M0)
  • maladie jugée résécable à intention curative
  • âge < 75 ans
  • OMS 0 ou 1(annexe 2)
  • Patient capable de recevoir l'un ou l'autre traitement
  • Patient informé des modalités de l'étude et ayant donné son consentement écrit
  • Patient pouvant être suivi

Bilan avant traitement

  • Clinique:
    • poids habituel, poids actuel, taille, surface corporelle
    • état général OMS, dysphagie (classification d’Atkinson)(2)
  • Tumeur:
    • endoscopie oesophagienne + biopsies
    • Scanner thoraco-abdominal, avec diamètre tumoral, existence de ganglions >10mm)
    • échoendoscopie: usT et épaisseur tumorale maximum, usN et nombre de ganglions d'aspect pathologique
    • Transit oesophagien
  • Echographie cervicale (optionnelle).
  • Cliché thoracique.
  • Fibroscopie bronchique
  • Examen ORL.
  • EFR
  • ECG
  • Scintigraphie osseuse (si symptôme d'appel)

Stratification et randomisation

Stratification
  • centre
  • histologie (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome vs carcinome indifférencié)
  • stade ct TNM (I vs IIA vs IIB)
  • siège (pole sup. sus ou sous carinaire)


Randomisation
  • BRAS A : CHIMIORADIOTHERAPIE SUIVIE DE CHIRURGIE
  • BRAS B : CHIRURGIE SEULE

Conduite du traitement

BRAS A: CHIMIORADIOTHERAPIE SUIVIE DE CHIRURGIE
  • 45Gy/25F/5 semaines (accélérateur de haute énergie, scanner de dosimétrie champs Antéro-Postérieurs privilégiés jusqu’à la dose moelle de 40 Gy)
  • 2 cures de chimiothérapie concomitante à la semaine 1 et 5
    • 5FU continu : 800 mg/m2/j J1 - J4
    • CDDP : 75 mg/m2 J1, ou J2, ou 15mg/m2/j de J1 à J5
  • La Chirurgie:
    • délai: 4-8 sem après la fin de la RCC
    • technique: la même que dans le bras B


BRAS B: CHIRURGIE SEULE
  • Exérèse par voie transthoracique en un temps avec curage deux champs (abdominal et thoracique) sans curage cervical de principe

Considérations statistiques

avec alpha = 0,05 - test bilatéral – beta = 0,20 - 36 mois d'inclusion, 1 an suivi minimum

NSN pour augmenter la survie à 3 ans de 35 % à 50 %: 190 x 2 = 380 patients

 

 

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PRODIGE 3 - FFCD 0505

Traitement néoadjuvant du cancer de l’oesophage avec indication d’exérèse à visée curative par 5-fluorouracile, cisplatine et cetuximab + radiothérapie concomitante. Étude de phase I-II

 

 

Synopsis

Critères de jugement

Principal :
  • Phase I : déterminer la dose limitante de 5-fluorouracile (5FU), de cisplatine (CDDP) et de cetuximab administrés en association et de manière concomitante à une radiothérapie oesophagienne, et d’en déduire la dose maximale tolérée
  • Phase II : pourcentage de réponse histologique complète sur la pièce d’exérèse
Secondaires :
  • Survie globale
  • Survie sans rechute
  • Taux de résection R0
  • Mortalité et la morbidité post-opératoire
  • Tolérance Globale

Critères d’inclusion

  • Carcinomes épidermoïdes ou glandulaires de l’oesophage thoracique histologiquement prouvés, invasifs; parmi les carcinomes intéressant la jonction oeso-gastrique, seuls les type I de Siewert seront éligibles
  • Patients susceptibles de bénéficier d’une exérèse à visée curative :
    • classé usT1N+, usT2N0, usT2N+, usT3N0 ou usT3N+ à l’échoendoscopie
    • ne présentant pas sur le scanner thoraco-abdominal de métastases viscérales ou d’extension médiastinale compromettant la résécabilité
  • Patients dont l’état général est compatible avec une chirurgie oesophagienne d’exérèse :
    • indice de performance selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) < 2
    • âge ? 18 ans et ? 75 ans
    • perte pondérale < 15 %
    • absence de cirrhose
    • absence d’insuffisance respiratoire et VEMS > 1L
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer
  • Patient ayant donné son consentement éclairé par écrit

Critères de non inclusion

  • Patient jugé inopérable ou ayant une contre-indication à l’un des traitements de l’étude, notamment : indice de performance selon l’OMS 2, 3 ou 4, âge > 75 ans, créatininémie > 1,25 limite supérieure à la normale, polynucléaires neutrophiles < 1500 /mm3, plaquettes < 100 000/mm3, taux de prothrombine (TP) < 80 %, albuminémie < 35 g/L, VEMS (volume expiratoire maximum seconde) < (ou égal) 1 L
  • Maladie métastatique prouvée, envahissement de l’arbre trachéo-bronchique, paralysie récurrentielle, fistule oeso-trachéale
  • Carcinome de l’oesophage cervical (pôle supérieur à moins de 19 cm des arcades dentaires)
  • Carcinome de la jonction oeso-gastrique type II et III de la classification de Siewert.
  • Carcinome de l’oesophage multifocal
  • Carcinome neuro-endocrine à petites cellules
  • Carcinome oesophagien superficiel (usT1N0)
  • Carcinome oesophagien dont l’atteinte ganglionnaire présumée sur les données de l’imagerie ne pourrait pas être incluse dans le volume de la radiothérapie et du curage chirurgical
  • Carcinome oesophagien traité par une endo-prothèse
  • Patient présentant une cirrhose connue, une insuffisance rénale, une insuffisance respiratoire (notamment dyspnée de repos sévère ou oxygénodépendance), une insuffisance coronarienne évolutive ou une nécrose myocardique datant de moins de 6 mois
  • Geste chirurgical envisagé à type d’oesophagectomie sans thoracotomie
  • Antécédents de chimiothérapie anticancéreuse ou de radiothérapie
  • Antécédents d’hémopathie maligne ou de cancer autre qu’un carcinome in situ du col utérin, d’un cancer cutané traité, mélanome exclu, d’un cancer ORL intra-muqueux traité depuis plus de 3 ans
  • Grossesse ou période d’allaitement
  • Incapacité légale (personnes privées de liberté ou sous tutelle)
  • Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques
  • Patient non compliant aux contraintes de l’étude

Schéma de l’étude et plan de traitement

Étude de phase I/II, ouverte, non randomisée, non comparative et multicentrique.

Les patients seront traités par radiochimiothérapie concomitante (radiothérapie 45 Gy sur 5 semaines, 2 cycles de 5FU plus cisplatine aux semaines 1 et 5 associés au cetuximab hebdomadaire sur 6 semaines). Un bilan complet sera réalisé 3 à 4 semaines après la fin de la radiothérapie afin d’évaluer l’opérabilité et la résécabilité du patient. La chirurgie d’exérèse est prévue 6 à 8 semaines après la fin de la radiothérapie.

Une première partie phase I incluant de 9 à 18 patients est prévue avec escalade de doses du 5FU et du cisplatine. Trente-trois patients doivent être inclus dans la phase II aux doses recommandées.

Déroulement des traitements

Radiothérapie : 45 Gy, 25 fractions, 5 semaines

Cetuximab : 1 semaine avant la radiothérapie (400 mg/m²) puis une fois par semaine (250 mg/m²) pendant les 5 semaines de la radiothérapie. Chimiothérapie :semaines 1 et 5 de la radiothérapie : cisplatine à J1 et 5-fluorouracile (J1-J4) à la 1ère et la 5ème semaine selon l’escalade de dose suivante :
  • Palier // 5FU mg/m²/24h (J1-J4) (sem 1 et 5) // CDDP mg/m²/J1 (sem 1 et 5)
  • -1 // 500 // 40
  • 0 // 600 // 60
  • 1 // 800 // 60
  • 2 // 800 // 75
Un minimum de 3 patients sera inclus par palier de dose, en commençant par le palier 0.
Le délai entre le dernier patient traité à un niveau de dose donné et le premier patient traité au niveau de dose suivant doit être de 3 semaines minimum après la fin de la radiochimiothérapie concomitante du dernier patient traité au pallier précédent.

Dose limitante : survenue d’une toxicité hématologique de grade 4, oesophagite de grade 4 ou tout autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, autre que dysphagie, nausées et vomissements, alopécie, oesophagite grade 3 ou toxicité cutané acnéiforme de grade 3, survenant chez 3 patients sur 3, ou au moins 3 patients sur 6. La dose limitante est également définie par le palier de dose ne permettant pas l’administration des cures de chimiothérapie ultérieures en temps et heure pour toute raison médicale que ce soit.

DMT : palier de dose précédant celui de la dose limitante. C’est aussi la dose recommandée. Six patients au total devront être inclus à ce palier.

Chirurgie : 6-8 semaines après la radiochimiothérapie.

Traitement à l’étude (Cetuximab)

Administré en perfusion intraveineuse tous les 7 jours (la chimiothérapie sera débutée 1 h après la fin de la perfusion de cetuximab).

Le cetuximab est administré à la dose de 400 mg/m² en perfusion de 2 heures à J-7 de la radiochimiothérapie, puis à la dose de 250 mg/m² en perfusion intraveineuse d’une heure en semaines 1, 2, 3, 4 et 5 de la radiothérapie soit un total de 6 administrations de cetuximab.

Durée maximale de traitement de 7 semaines (1 report autorisé en cas de report de radiothérapie inférieur à 8 jours).

Durée de traitement

6-7 semaines de traitement, radiothérapie plus chimiothérapie plus cetuximab

Nombre prévu de patients

Nombre total de patients : 36 à 45 patients

Variable d’efficacité primaire (phase II)

Examen anatomopathologique des pièces opératoires permettant de déterminer une réponse histologique complète (critères de Mandard).

Variables d’efficacité secondaires (phase II)

  • Complications post-opératoires significatives (lâchage de sutures, épanchement pleural, infections de paroi, pneumonie sévère nécessitant une ventilation ou ne permettant pas le sevrage de la ventilation assistée, septicémie, médiastinite, hémorragie), mortalité opératoire
  • Résécabilité et taux de résection complètes avec marges saines (R0)
  • Survie globale et survie sans rechute

Variables de tolérance (phase I et II)

Phase I : toxicités doses limitantes pour déterminer la DMT et la dose recommandée.

Phase I et II : tolérance clinique et biologique des traitements, évaluée et gradée selon les critères communs de toxicité du NCI-CTCAE (Version 2.0, Décembre 2003)

Méthodologie statistique

Toutes les analyses seront réalisées en intention de traiter, auprès de l’ensemble des patients ayant reçu le traitement au palier retenu.

Les variables quantitatives seront décrites à l’aide de la médiane, moyenne, écart type de la moyenne, minimum et maximum. Les variables qualitatives seront décrites par leur fréquence, l’intervalle de confiance à 95% sera calculé à l’aide de la méthode exacte. Les variables qualitatives seront décrites à l’aide de fréquences et de pourcentages. Les courbes de survie globale et sans rechute seront estimées à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier.

Analyses exploratoires :
Une analyse univariée et multivariée par des modèles de régression logistique permettra de déterminer les facteurs pronostiques de la réponse complète pathologique. Une interaction entre l’histologie et le traitement sera recherchée.

Des analyses univariées et multivariées par des modèles de Cox permettront de déterminer les facteurs pronostiques de la survie globale et de la survie sans rechute. Une interaction entre l’histologie et le traitement sera recherchée.

Les analyses seront répétées chez les patients selon l’histologie carcinomes épidermoïdes et glandulaires.

Calcul et justification de l’échantillon

Phase I : un minimum de 9 et un maximum de 18 patients seront inclus, correspondant à 3 patients minimum par palier de dose (et 6 à la dose recommandée).

Pour la partie phase II :27 patients traités au palier choisi et opérés pour montrer que le taux de réponse complète pathologique est significativement supérieur à 20% (avec une méthode de Fleming à une étape ; alpha (unilat.) = 0,05 – bêta = 0,10) :
  • H0 : taux de réponse complète pathologique = 20 %
  • H1 : taux de réponse complète pathologique = 45 %


A la fin de l’essai, sur les 27 patients
  • si on observe 8 ou moins de 8 réponses (29,6 %), le pourcentage d'efficacité est inférieur ou égal à 20 %
  • si on observe 9 ou plus de 9 réponses (33,3 %), le pourcentage d'efficacité est supérieur à 20 %


Si on considère que 20 % des patients inclus ne pourront pas être opérés (progression ou altération de l’état général), 33 patients au total devront être inclus dans la phase II.

Le nombre total de patients à inclure (phase I + phase II) est de :
  • nombre minimum : 9 (phase I) + 33 (phase II) - 6 (phase I-II) = 36
  • nombre maximum : 18 (phase I) + 33 (phase II) - 6 (phase I-II) = 45

Période d’étude prévue

Date de début d’inclusion : Décembre 2006

Date de fin d’inclusion : Décembre 2008

Fin de l’étude : Mars 2010

 

 

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Oesophage



Essais en cours

Etude
PRODIGE 26
PRODIGE 26 (CONCORDE) : Carcinomes Oesophagiens Non opérés traités par Chimioradiothérapie à base d’Oxaliplatine (FOLFOX-4) et Radiothérapie à Dose Elevée
PRODIGE 32
Essai intergroupe international Chirurgie systématique VS surveillance et chirurgie de recours dans le cancer de l'oesophage opérable en réponse clinique complète après radiochimiothérapie Essai multicentrirque randomisé stratégique de phase II-III
PRODIGE 62
Nal-IRI/LV5FU VERSUS PACLITAXEL EN DEUXIEME LIGNE DE TRAITEMENTCHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CARCINOME DE L’OESOPHAGE EPIDERMOIDE METASTATIQUE. Étude de phase II multicentrique, randomisée, non comparative


Cohortes et enquètes

Etude
FREGAT
Projet de Base Clinico-Biologique FREGAT (cancers œsogastriques)


Essais clos

Etude
FFCD 9901
Etude randomisée d'une chimioradiothérapie pré-opératoire versus chirurgie seule dans les cancers de l'oesophage thoracique jugés résecables
PRODIGE 3 - FFCD 0505
Traitement néoadjuvant du cancer de l’oesophage avec indication d’exérèse à visée curative par 5-fluorouracile, cisplatine et cetuximab + radiothérapie concomitante. Étude de phase I-II
SAKK 75-08
SAKK 75/08. Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'oesophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert

PRODIGE 32



Coordonateurs : Pr SEITZ J.



Phase : III
Contacter le chef de projet
Carte des établissements
Liste des investigateurs



 

Synopsis

Critères de jugement

Objectif principal :
Phase II
  • Taux de patients vivants à 1 an
Phase III
  • Survie sans maladie : temps entre la randomisation et une récidive non curable (locale ou à distance), un second cancer de l’oesophage ou de la JOG type I ou II non curable, ou le décès

Les patients vivants sans récidive non curable ou second cancer oesophagien ou de la JOG type I ou II non curable, ou perdus de vue seront censurés à la date de leur dernière exploration ou à la date de point
Secondaires (phase II et III) :
  • Survie globale
  • Temps jusqu’à maladie
  • Survie sans maladie (pour la phase II)
  • Temps jusqu'à récidive
  • Survie sans récidive
  • Durée d’hospitalisation, et durée de séjour en soins intensifs
  • Taux de récidive locorégionale et métastatique à 1, 2, 3 et 5 ans
  • Taux de réponse complète pathologique (RCp) lors de l’intervention dans le bras chirurgie systématique
  • Mortalité et morbidité post-opératoire, selon la classification de Dindo-Clavien
  • Nombre d’interventions palliatives endoscopiques et morbi-mortalité reliée
  • Qualité de vie : questionnaires QLQ-C30 et OES18

Analyses exploratoires :
  • Comparer la survie globale, la survie sans récidive et la survie sans maladie en fonction du type histologique (adénocarcinome/épidermoïde)
  • Comparer la survie globale, la survie sans récidive et la survie sans maladie en fonction du schéma de radiochimiothérapie
  • Etudier l’impact des toxicités de grade 3/4 du traitement néoadjuvant sur les résultats

Enregistrement base FREGAT : les patients pourront être enregistrés dans la base FREGAT si le centre investigateur est déclaré dans cette base. Contact : Mme Christine DELAETER - Tel: 03.20.44.47.86 - email : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser. ou Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Critères d’éligibilité pour l’enregistrement

  • Carcinome épidermoïde (CE) ou adénocarcinome de l’oesophage thoracique ou adénocarcinome de la jonction oesogastrique (type I ou II de Siewert) prouvé histologiquement
  • Stade cT2 N1-3 M0 ou cT3-T4a N0 ou N1-3 M0 après un bilan complet
  • Patient jugé opérable à visée curative et programmé pour une radio-chimiothérapie première en réunion pluridisciplinaire
  • Age > 18 ans < 75 ans
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale et ayant signé le consentement éclairé pour les études clinique et biologique

Critères de non-éligibilité

  • Cancer de l’oesophage cervical (15 à 19 cm des arcades dentaires)
  • Perte de poids à l’enregistrement > 15 % sans amélioration après support nutritionnel
  • Comorbidité grave menaçant le pronostic vital à court terme
  • Contre-indication à la radio-chimiothérapie
  • Autre affection maligne non guérie dans les 5 années précédentes (excepté les carcinomes in situ du col utérin et les cancers cutanés traités non mélaniques)
  • Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante
  • Suivi de l’essai impossible
  • Incapacité légale (personnes privées de liberté ou sous tutelle)

Schéma de l’étude et plan de traitement

Protocole en 2 étapes :
Etape 1 : Enregistrement
des patients éligibles, permettant de pratiquer la recherche translationnelle de marqueurs pronostiques et prédictifs de RCc et de RCp (sur prélèvement sanguin et biopsies diagnostiques) et de collecter des données sur le traitement RCT et sa toxicité.

L’essai évalue des stratégies après traitement néoadjuvant et non des protocoles de RCT. La RCT sera donc choisie par l’investigateur parmi des schémas publiés efficaces en pré-opératoire ou chez des non opérés.

Bilan pour évaluation de la réponse 5 à 6 semaines après la RCT.

Etape 2 : Randomisation en cas de réponse complète clinique :
Bras A : Chirurgie systématique
Bras B : Surveillance et chirurgie de rattrapage en cas de récidive loco-régionale résécable

Les patients non randomisables auront la possibilité de participer à une étude spécifique (se renseigner auprès du groupe SAKK).

Etude translationnelle biologique

Recherche de facteurs pronostiques et prédictifs de réponse complète à la RCT, sur biopsies tumorales et échantillons de sang prélevés à l’enregistrement, avant traitement. Collection centralisée au CRB de la FFCD EPIGENETEC (Pr Pierre LAURENT-PUIG, INSERM UMR-S 1147, 45 rue des Saints Pères, 75006 Paris)

Méthodologie statistique

Phase II :
Les hypothèses sont :
  • H0 : un taux de patients vivants à 1 an < à 70 % est insuffisant
  • H1 : un taux de patients vivants à 1 an > à 70 % est nécessaire pour déclarer le traitement intéressant ; un taux de 85% est espéré.

En utilisant la méthode binomiale exacte, il est requis d’inclure 57 patients par bras (a unilatéral de 5 %, puissance de 85 %).
Règles de décision pour le Bras B :
  • si 12 patients ou plus sur 57 patients sont décédés, le bras B sera considéré inintéressant et d’efficacité insuffisante pour passer en phase III
  • si moins de 12 patients sur 57 patients sont décédés, le bras B sera considéré comme intéressant pour passer en phase III.
Ces règles de décision ne seront appliquées qu’au bras B (surveillance), le bras A (chirurgie d’emblée) est le bras de référence.
Au total, 114 patients seront randomisés. En considérant que 50 % des patients ne seront pas en réponse clinique complète après RCT et/ou ne seront pas éligibles pour la randomisation, il sera nécessaire d’enregistrer 228 patients.

Phase III :
Les hypothèses sont :
  • H0 : la survie sans maladie n’est pas différente entre les 2 bras
  • H1 : la survie sans maladie est différente entre les 2 bras. Une différence de 15 % en faveur du bras A est espérée (SSM de 30 % dans le bras B versus 45 % dans le bras A à 2 ans, HR=0,66)
Avec un risque a bilatéral de 5 % et une puissance de 85 %, 224 événements sont requis pour montrer une différence entre les 2 bras en termes de SSM sous l’hypothèse H1.

Avec un rythme d’inclusion de 10 patients / mois, un suivi minimum de 4 ans (pour le dernier inclus) et un taux de perdus de vue de 5 %, un total de 260 patients sera nécessaire.
Les patients de la phase II seront inclus dans la phase III, ainsi il restera 146 patients supplémentaires à randomiser après la phase II pour atteindre les 260 nécessaires.
En raison d'une augmentation du nombre de centres en phase III, en considérant que 60 % des patients ne seront pas en réponse clinique complète après RCT et/ou ne seront pas randomisables, il sera nécessaire d’enregistrer 365 patients supplémentaires après la phase II.

Deux analyses intermédiaires sont planifiées dans ce calcul pour mettre en évidence précocement la supériorité du bras A :
  • 1ère analyse : à la fin de la phase II, à 25 % des événements attendus (56)
  • 2ème analyse : à 60 % des événements attendus (135)
L’erreur a sera contrôlée en utilisant la méthode de dépense du risque a (a spending function - Land et Demets, 1983) et les seuils définis par O’Brien-Fleming (O’Brien et Fleming, 1979)
Les résultats de la phase II serviront éventuellement à réajuster l’effectif de la phase III selon un schéma adaptatif.

Nombre prévu de patients

Phase II :
Nombre de patients à enregistrer : 228
Nombre de patients à randomiser : 114 (estimation : 50 % randomisables)
Rythme d’inclusion souhaité : 6 patients enregistrés par mois soit 3 randomisés par mois
Phase III :
Nombre de patients à enregistrer en plus de ceux de la phase II : 365 soit un total de 593
Nombre de patients à randomiser en plus de ceux de la phase II : 146 soit un total de 260 (estimation : 40 % randomisables dans cette phase)
Rythme d’inclusion souhaité : 10 patients par mois soit 4 randomisés par mois

Période d’étude prévue

Phase II :
Date théorique de début des inclusions : mars 2015
Date théorique de fin des inclusions : 2018

Phase III :
Date théorique de début des inclusions : 2019
Date théorique de fin des inclusions : 2022

Fin de l’étude (période de suivi comprise) : 2023

Informations Administratives

COORDONNATEUR DE L’ESSAI (FFCD) : Pr Laurent BEDENNE (Onco-gastroentérologue)
CHU Dijon – Service d’Hépatogastroentérologie
1 bd de Lattre de Tassigny, 21034 Dijon Cedex
Tel: +33 (0) 3 80 38 13 14 - Fax: +33 (0) 3 80 38 18 41
Email : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

CO-COORDONNATEUR (FRENCH) : Pr Christophe MARIETTE (Chirurgien)
CHRU Lille - Service de Chirurgie Digestive et Générale Est
Service d'HGE CAC VILLEJUIF
114 rue Edouard Vaillant
94805 1 place de Verdun, 59037 LILLE Cedex
Tel: +33 (0)3 20 44 44 11 - Fax: +33 (0)3 20 44 43 85
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

CO-COORDONNATEUR (UNICANCER) : Pr Eric DEUTSCH (Radiothérapeute)
Institut Gustave Roussy - Service de radiothérapie
114 rue Edouard Vaillant, 94805 VILLEJUIF CEDEX
Tel: +33 (0) 1 42 11 46 97 - Fax: +33 (0) 1 42 11 52 81
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

CO-COORDONNATEUR (GERCOR) : Pr Christophe LOUVET (Oncologue)
Institut Mutualiste Montsouris
42 Bd Jourdan, 75014 PARIS
Tel: +33 (0) 1 49 28 23 29 - Fax: +33 (0) 1 49 28 23 44
E-mail :Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

RESPONSABLE DE L’ESSAI POUR LA SUISSE (SAKK) : Dr Thomas Ruhstaller (Oncologue)
Oncologie médicale, Kantonsspital
CH-9007 St. Gallen
Tél. : +41 71 494 20 82 - Fax : +41 71 494 63 68
Email : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

CO-COORDONNATEUR ALLEMAND (AIO) : Dr Michael Stahl (Oncologue)
Tél. : +49 201 174 24012 – Fax : +49 201 174 24000
Oncologie médicale, Kliniken Essen-Mitte
D-45136 Essen
Email : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

COMITE DE REDACTION : L Bedenne, E Deutsch, A Drouillard, P Laurent-Puig, K Le Malicot, C Louvet, E Maillard, S Manfredi, C Mariette, M Moreau, T Ruhstaller, M Stahl

COMITE BIOLOGIQUE : P Laurent-Puig, C Mariette, JF Emile, L Bedenne

PROMOTEUR : CHU de Dijon, 14 rue Paul Gaffarel, 21079 DIJON Cedex, Tel: 03.80.29.56.18

CENTRE DE RANDOMISATION-GESTION-ANALYSE (CRGA) : Directrice Administrative :
Cécile GIRAULT
Tel: + 33 (0)3 80 66 80 13 - Fax: + 33 (0)3 80 38 18 41
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Statisticienne :
Emilie MAILLARD
Tél : + 33 (0)3 80 39 34 81 - Fax: + 33 (0)3 80 38 18 41
E-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Chef de projet :
Marie MOREAU
Tél. : +33 (0) 3 80 39 34 04 – Fax : +33 (0) 3 80 38 18 41
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PRODIGE 62



Coordonateurs : Pr SEITZ J.



Phase : III
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Synopsis

Objectifs de l’étude

Objectif principal :
Phase II
  • Évaluer le taux de patients vivants à 9 mois
Objectifs secondaires :
  • Survie sans progression (SSP) (clinique et/ou radiologique)
  • Survie globale (SG)
  • Taux de meilleure réponse sous traitement selon les critères RECIST 1.1 (selon l’investigateur et en relecture centralisée)
  • Toxicités (NCI CTC 4.0)
  • Qualité de vie (questionnaires QLQ-C30 et OES18 de l’EORTC)

Critères d’inclusion

  • Carcinome épidermoïde de l’oesophage métastatique prouvé histologiquement
  • Patient en échec de traitement de 1ère ligne à base d’oxaliplatine ou de cisplatine. Les patients présentant une maladie résécable traitée par chirurgie ou chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base d’oxaliplatine ou de cisplatine (avec ou sans radiothérapie) peuvent être inclus si une récidive est survenue moins de 6 mois après la fin du traitement
  • Âge ≥ 18 ans
  • Maladie non résécable, mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST 1.1
  • Statut de performance OMS ≤ 2
  • PNN ≥ 1500/mm3 (sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques), plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dl (les transfusions sanguines sont autorisées pour les patients ayant des taux d’hémoglobine inférieurs à 9 g/dl)
  • Bilirubine totale ≤ 2 x LNS (le drainage biliaire est autorisé en cas d’obstruction biliaire) ; albumine ≥ 25 g/L ; ASAT ≤ 2,5 x LNS, et ALAT ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques)
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min selon la formule MDRD
  • ECG normal ou ECG sans aucun résultat cliniquement significatif
  • Patient capable de comprendre et de signer un consentement éclairé (ou ayant un représentant légal capable de le faire)
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l’inclusion
  • Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes (ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer) doivent s’engager à utiliser des moyens de contraception efficaces tout au long de l’étude et au cours des 6 mois suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude
  • Patient affilié à la Sécurité sociale
  • Suivi régulier possible

Critères de non-inclusion

  • Métastases cérébrales ou osseuses connues
  • Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, incluant les affections hépatiques, hémorragiques, inflammatoires, obstructives ou une diarrhée > grade 1
  • Antécédent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin non contrôlé
  • Maladie de Gilbert
  • Pneumopathie interstitielle
  • Association avec traitement par millepertuis
  • Antécédent d’opération de Whipple
  • Indice de masse corporel < 18.5 kg/m2
  • Association avec la Sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD comme la brivudine
  • Antécédents de cancer évolutif ou en rémission datant de moins de 3 ans (les patients ayant présenté un cancer in situ ou un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau au cours des 3 dernières années sont éligibles).
  • Événements thromboemboliques artériels sévères (infarctus du myocarde, angor instable, AVC) moins de 3 mois avant l’inclusion.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, arythmie ventriculaire ou pression artérielle non contrôlée.
  • Neuropathie significative ≥ grade 2 selon les critères NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.4.0.
  • Hypersensibilité ou allergie connue à un composant des médicaments utilisés dans l’étude.
  • Déficit connu en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase).
  • Vaccination par des vaccins vivants atténuées pendant l’étude ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement
  • Traitement expérimental administré au cours des 4 semaines précédant le premier jour de la chimiothérapie programmée dans cette étude.
  • Utilisation de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, ou présence de quelconques autres contre-indications à l’irinotecan.
  • Patient sous tutelle ou/et privé de liberté
  • Femme enceinte ou allaitante

Traitement à l’étude

  • Bras A (bras expérimental) : Nal IRI plus LV5FU (J1=J28)
  • Nal-IRI : 80 mg/m² IV sur 90 minutes
  • Suivi de l’acide folinique 400 mg/m² IV sur 30 minutes ou acide L-folinique : 200 mg/m² sur 30 minutes
  • Puis 5FU 2 400 mg/m² sur 46 heures à J1 et J14
  • Les patients connus pour être homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 devant être randomisés dans le Bras Nal-IRI/5FU reçoivent le premier cycle de traitement à une dose de Nal IRI réduite de 60 mg/m2. Si le patient ne présente aucune toxicité liée au médicament après la première administration de Nal IRI, la dose peut être augmentée à 80 mg/m2 à partir du cycle 2.
  • Bras B (bras contrôle) : PACLITAXEL (J1=J28)
  • Paclitaxel : 80 mg/m² à J1, J8 et J15

Randomisation

Les patients seront randomisés selon un ratio 1 :1 en utilisant la technique de minimisation. La randomisation sera stratifiée en fonction des facteurs suivants :
  • Centre
  • Statut de performance OMS : 0/1 versus 2

Calcul de la taille de l’échantillon

Les hypothèses cliniques de l’étude sont les suivantes :
  • H0 : un pourcentage de patients vivants à 9 mois de 40% n’est pas intéressant.
  • H1 : un pourcentage de patients vivants à 9 mois de 60% est attendu.
Avec un risque α unilatéral de 5 % et une puissance de 85%, en utilisant la méthode binomiale exacte, il convient de randomiser 50 patients par bras.
En tenant compte d’un taux de patients perdus de vue de 5%, 53 patients seront randomisés par bras (pour un total de 106 patients).
Le Bras B est le bras contrôle. La conclusion de l’étude reposera uniquement sur le Bras A (bras expérimental), selon la règle suivante :
  • Sur 50 patients évaluables, si 27 patients ou plus sont vivants 9 mois après la randomisation, alors le traitement sera considéré comme efficace.

Analyse statistique

Les caractéristiques à l’inclusion seront décrites au moyen de statistiques descriptives habituelles :
  • Pourcentages pour les variables qualitatives et moyenne (+/- écart type)
  • Médiane (intervalle interquartile et étendue) pour les variables quantitatives
Les résultats seront présentés par bras de traitement et pour l’ensemble de la population.
Les résultats concernant les critères d’efficacité et de tolérance seront présentés par bras de traitement.
Le critère principal de jugement sera analysé sur la population ITTm, constituée de tous les patients évaluables randomisés (i.e. non perdus de vue à 9 mois et ayant reçu au moins une dose de traitement à l’étude).
  • Pour le critère de jugement principal, un intervalle de confiance unilatéral à 95% sera calculé.
  • Les critères de survie (SG et SSP) seront analysés par la méthode de Kaplan-Meier.
  • Toutes les toxicités seront décrites par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel et par bras de traitement.
Un plan d’analyse statistique sera rédigé avant le gel de la base de données.

Étude ancillaire

Une analyse de l’ADN tumoral circulant (utilisant les mutations génétiques, notamment de TP53, et des analyses de méthylation de l’ADN) sera réalisée avant le traitement de 1ère cure et à J28, afin de rechercher les facteurs prédictifs de réponse au traitement (diminution de l’ADN libre).
L’analyse des mêmes biomarqueurs sera réalisée sur un échantillon de tissu tumoral (ou 10 lames) fixé et inclus en paraffine. L’échantillon sanguin et tissulaire seront envoyés au centre de ressources biologiques de la FFCD (EPIGENETEC) à Paris.

Nombre de patients

106 patients

Durée de recrutement et durée de participation de chaque patient

Rythme théorique de recrutement : 3 par mois
Nombre de centres : 50
Début théorique du recrutement : octobre 2018
Fin théorique du recrutement : octobre 2021
Fin de l’essai (analyse des critères principal et secondaires de jugement) : octobre 2022

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