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Une thérapie spécifique des cancers du pancréas avec mutation constitutionnelle de BRCA

 

Résultats de l’étude internationale POLO

 

Golan T et al, NEJM 2 juin 2019

Résumé de R. Guimbaud et G. Lledo

 

 

 

Coup de tonnerre à l’ASCO 2019 avec une communication en séance plénière, relayée immédiatement par un article du New Englan Jormal of Medicine, faisant entrer les cancers du pancréas dans l’ère des thérapies spécifiques … pour une petite partie d’entre-eux au moins !

Les protéines PARP et BRCA sont des enzymes de réparation des lésions de l’ADN, respectivement impliquées dans deux  grandes voies de réparation complémentaires : si l’une est déficiente le relais est pris par l’autre voie et la cellule reste viable alors que l’inefficience des 2 voies laisse peu de chances à la cellule tumorale de réparer son ADN (lésé par les sels de platine) et induit l’apoptose.

Dans moins de 10% des cas les cancers du pancréas se développent dans le cadre d’un syndrome de prédisposition génétique : CDKN2A, STK11, MMR… et BRCA.

L’étude POLO est une étude internationale de phase III ayant testé en double aveugle, l’efficacité de l’Olaparib en monothérapie (300 mg x 2/j) chez des patients porteurs d’une mutation germinale BRCA et atteints d’un cancer du pancréas métastatique non progressifs après au moins 16 semaines d’une 1ère ligne de chimiothérapie à base de sels de platine (FOLFIRINOX dans un peu plus de 80% des cas).

3315 patients ont été testés permettant l’identification de 247 patients avec mutation germinale BRCA puis la randomisation (3:2) de 154 patients d’âge médian 57 ans (soit 4,6% de la population initiale).

L’étude est positive avec une amélioration significative de la survie sans progression en relecture centralisée (objectif principal) : 7,4 vs 3,8 mois HR : 0,53. L’effet bénéfique de l’Olaparib étant retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés.

Le taux de réponse est également majoré (23,1 vs 11,5%) avec une durée de réponse très importante de 24,9 mois (vs 3,7) !

En revanche, l’analyse intermédiaire de survie globale ne montre pas de différence (18,9 vs 18,1 mois) ; elle n’est cependant pas mature et environ 15% des patients du bras placebo (n = 9) ont reçu de l’Olaparib ultérieurement.

Enfin, l’Olaparib entraine une toxicité majorée (grade ≥ 3 : 39,6 vs 23,3%) avec au premier rang fatigue, nausées et diarrhée mais conduisant à un arrêt thérapeutique dans seulement 5,5%.

 

Au total, cette étude positive démontre l’efficacité de l’Olaparib dans le cancer pancréas métastatique chez un nombre restreint de patients porteurs d’une mutation germinales de BRCA; le choix des patients à screener et les modalités de screening pour avoir accès à un tel traitement est le prochain challenge qu’il faudra rapidement résoudre.

 

 

 

 

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