| Plan de l'essai |
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Promoteur
Titre de l'essai
Schéma
Objectifs
Critères d'inclusion
Critères de non inclusion
Stratification
Traitement
Nombre de patients et analyses statistiques
Etudes ancillaires
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| Promoteur |
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CHU de Dijon |
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| Titre de l'essai |
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EVALUATION DU BEVACIZUMAB EN ASSOCIATION AVEC UNE CHIMIOTHERAPIE DE 1ERE LIGNE CHEZ LES PATIENTS DE 75 ANS ET PLUS AVEC UN ADENOCARCINOME COLORECTAL METASTATIQUE.
PHASE II RANDOMISE - ESSAI INTERGROUPE : FFCD, FNCLCC, GERICO |
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| Schéma |
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Essai de phase II, multicentrique, prospectif |
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| Objectifs |
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Principal |
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Evaluation dans les deux bras d’un critère composite efficacité/tolérance 4 mois après l’inclusion.
Critère d’efficacité : réponse objective ou stabilité tumorale (critères RECIST) et absence de détérioration du score Spitzer QoL Index = 2 points à 4 mois, comparativement au score à l’inclusion.
Critère de tolérance : absence d’hypertension artérielle grade 4, d’évènement thromboembolique grade 3-4, d’insuffisance cardiaque grade 3-4 et d’hospitalisation non liée à l’administration de la chimiothérapie.
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Secondaires |
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Toxicités (NCI CTC 4.0), temps jusqu’à dégradation de l’autonomie, survie sans dégradation de l’autonomie, temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie, taux de patients ayant reçu au minimum 2/3 de la dose de traitement protocolaire à M4, temps jusqu’à échec du traitement, survie sans progression et survie globale.
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Analyse exploratoire : |
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Recherche de facteurs prédictifs issus de l’évaluation gériatrique de succès du traitement évalué selon le critère de jugement principal, analyse de l’évolution des paramètres gériatriques durant le suivi.
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| Critères d'inclusion |
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Patient âgé de 75 ans ou plus . |
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ECOG = 2. |
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Adénocarcinome colorectal métastatique histologiquement prouvé et non résécable. |
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Lésion mesurable selon les critères RECIST. |
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Absence de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique. Une chimiothérapie adjuvante après résection de la tumeur primitive est autorisée si elle est terminée depuis plus de 6 mois. |
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Patient traité par anticoagulant (coumadine, warfarine) incluable si une surveillance étroite de l’INR peut être effectuée. Un changement de traitement anticoagulant pour une héparine de bas poids moléculaire est préférable selon le respect des indications. |
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Auto-questionnaire gériatrique complété. |
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Questionnaire gériatrique « équipe » (incluant le Spitzer QoL Index) complété. |
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Consentement(s) éclairé signé(s). |
| Critères de non inclusion |
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Espérance de vie estimée < 3 mois. |
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Occlusion ou sub-occlusion intestinale non résolue. |
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Métastase cérébrale. |
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Autre tumeur maligne évolutive (cancer non stabilisé depuis moins de 2 ans). |
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Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse. |
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Maladie cardiaque active : hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, état de mal angineux, insuffisance cardiaque congestive non compensée. |
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Acte chirurgical important, à l’exclusion d’une biopsie, ou irradiation dans les 4 semaines précédant le début du traitement. |
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Polynucléaires neutrophiles <1500/mm3, plaquettes <100 000/mm3 ou protéinurie des 24h > 1g. |
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Antécédent d’accident thromboembolique artériel (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie sous arachnoïdienne) dans les 12 mois précédant la première administration de bevacizumab. |
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Antécédent de pathologie artérielle ischémique distale ou viscérale = grade 2 dans les 12 mois précédant la première administration de bevacizumab. |
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Antécédent d’embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital dans les 6 mois précédant la première administration de bevacizumab. |
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Suivi régulier impossible . |
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| Stratification |
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Chimiothérapie (mono vs bi-chimiothérapie). |
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Tumeur primitive réséquée vs non réséquée. |
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Score de qualité de vie évaluée par le Spitzer QoL Index (0-3 vs 4-7 vs 8-10). |
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| Traitement |
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Bras A: chimiothérapie seule |
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Bras B: chimiothérapie + bevacizumab 5 mg/kg/2 semaines |
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Il est recommandé de poursuivre le traitement au moins 6 mois ou jusqu’à progression. La réalisation d’une pause thérapeutique après 6 mois de traitement est laissée à l’appréciation de l’investigateur.
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Plusieurs protocoles de chimiothérapie sont autorisés : LV5FU2 simplifié, FOLFOX 4 simplifié, FOLFIRI modifié (C1 et C2 à 150 mg/m2 d’irinotécan).
Le choix du protocole de chimiothérapie est laissé à l’appréciation de l’investigateur parmi les protocoles autorisés. Un seul protocole de 1ère ligne sera suivi par chaque patient.
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| Nombre de patients et analyses statistiques |
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Le critère de jugement principal est un critère composite efficacité/tolérance. Les hypothèses concernant le critère d’efficacité sont :
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H0 : un taux de patients répondant au critère d’efficacité de 20 % est jugé insuffisant. |
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H1 : un taux de patients répondant au critère d’efficacité supérieur à 20 % est nécessaire pour déclarer l’efficacité du traitement ; un taux de 40 % est espéré. |
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Les hypothèses concernant le critère de tolérance sont :
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H0 : un taux de patients présentant au moins un évènement d’hypertension artérielle grade 4, d’évènement thromboembolique grade 3-4, d’insuffisance cardiaque grade 3-4 ou une hospitalisation non liée à l’administration de la chimiothérapie de 60 % est jugé trop important ; |
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H1 : un taux de patients présentant au moins un évènement d’hypertension artérielle grade 4, d’évènement thromboembolique grade 3-4, d’insuffisance cardiaque grade 3-4 ou une hospitalisation non liée à l’administration de la chimiothérapie de moins de 60 % est nécessaire pour déclarer le traitement tolérable ; un taux de 30 % est espéré. |
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Avec un risque et unilatéral de 5 % (pour l’efficacité et la tolérance), il est nécessaire d’inclure 46 patients par bras pour avoir une puissance estimée de 90 % (1-ß).
Sur l’ensemble des deux bras, 92 patients seront à inclure. Afin de tenir compte d’un taux de perdus de vue ou de patients non évaluables de 10 %, 10 patients supplémentaires seront inclus, soit 102 patients au total. L’analyse portera sur les 46 premiers patients évaluables dans chacun des groupes.
L’essai de phase II sera réalisé en une seule étape. Néanmoins, à mi-parcours de cette étape (4 mois après l’inclusion du 20ième patient dans les deux bras), une analyse des données de tolérance sera effectuée et évaluée par un comité indépendant pouvant ordonner l’arrêt des inclusions. Aucun arrêt des inclusions n’est prévu le temps de ces analyses.
L’analyse principale sera faite en intention de traiter (ITT), auprès de l’ensemble des patients randomisés évaluables et ce quel que soit leur éligibilité et le traitement reçu.
Le taux d’inclusion mensuel espéré est de 3,5 patients par mois.
La durée de la période d’inclusion estimée est de 30 mois.
La durée totale de l’étude estimée sera de 60 mois.
En cas de conclusion positive concernant les bras au cours de la phase II, l’essai sera poursuivi en phase III, l’objectif étant de comparer la survie sans progression.
Aucune donnée n’est actuellement disponible concernant la relation entre l’évolution de la qualité de vie et la survie sans progression ; si des données externes à l’étude sont disponibles à ce sujet avant le lancement de la phase III, l’objectif et le nombre de sujets nécessaires seront alors évalués afin de tenir compte d’un critère composite qualité de vie/efficacité.
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| Etudes ancillaires |
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Evaluation de la quantification des cellules circulantes pour la prédiction précoce de la réponse au traitement au cours du cancer colorectal métastatique. |
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Recherches de facteurs prédictifs de la réponse au traitement sur l’imagerie des bilans d’évaluation (scanners et IRM) |
