FFCD

Dr DAHAN Laetitia
Unité d'Oncologie Digestive
CHU TIMONE Adulte
264 rue St Pierre -13385 Marseille Cedex 05

Adénocarcinome du pancréas opéré

Evaluer la capacité du CDA à prédire la survenue d’une toxicité non hématologique sévère (grade 3-4), précoce (lors des 2 premiers cycles), et lors des cycles suivants, induite par la gemcitabine ;

Evaluer la capacité du CDA à prédire la survenue d’une toxicité hématologique sévère (grade 3-4) durant l’ensemble des cycles induite par la gemcitabine ;

Evaluer l’impact du statut CDA sur la pharmacocinétique de la gemcitabine et le ratio de métabolisation gemcitabine/dFdU ;

Etude génotype à phénotype sur le gène CDA ;

Recherche de nouvelles mutations sur le gène de la CDA.

Evaluer la relation entre le statut CDA et la survie globale.

ADK du pancréas, histologiquement prouvé, ayant eu une résection chirurgicale à visée curative, macroscopiquement complète (R0 ou R1) et pour lequel un traitement adjuvant par gemcitabine seule pendant 6 mois est nécessaire (décision devant être validée dans une RCP).

Age < ou égal à 18 ans.

Etat général OMS 0, 1 ou 2 .

Pas de contre-indication à la gemcitabine.

Critères biologiques : PNN = 1500/mmP3P, plaquettes = 100 000/mmP3P, phosphatases alcalines = 5N, bilirubine totale = 50 µmol/L, clairance de la créatinine = 60 mL/min.

Apte à débuter une chimiothérapie adjuvante dans les 8 semaines post-opératoires.

Consentement éclairé signé.

Tumeurs du pancréas métastatiques, ou localement avancées non résécables.

Ampullomes, carcinomes endocrines.

Syndrome infectieux évolutif (fièvre ou abcès).

Chirurgie d’exérèse ayant laissé des résidus tumoraux macroscopiques (R2) .

Chimiothérapie ou radiothérapie antérieures à 10 ans .

Antécédents de tumeur maligne autre qu'un carcinome basocellulaire cutané ou un épithélioma in situ du col utérin. Antécédents de tumeur maligne diagnostiquée et traitée de plus de 10 ans autorisés, sauf cancer du sein et mélanome.

Femme enceinte, susceptible de l'être ou en cours d'allaitement.

Etude multicentrique ouverte, non randomisée.

se fera sur une base phénotypique (détermination spectrophotométrique de l’activité résiduelle sérique) et génotypique après extraction de l’ADN, selon des méthodes déjà disponibles et publiées (ex : HRM). La détermination phénotypique de la CDA a fait l’objet d’un dépôt de brevet.

se fera après extraction liquide-liquide et dosage chromatographique par HPLC-UV de la gemcitabine et de son principal métabolite (dFdU), selon une méthode déjà publiée.

Deux prélèvements sanguins (1 tube EDTA de 10 mL + 1 tube sec de 5 mL) sont réalisés avant la première administration de la chimiothérapie. Les 2 tubes seront gardés à 4°C jusqu’à la centrifugation ou le transfert en cryotube. La fraction sérique (tube sec) et le sang total (tube EDTA) seront conservés à -80°C jusqu’à acheminement en deux envois groupés. Ces prélèvements permettront d’une part la détermination du phénotype CDA (dosage de l’activité résiduelle sérique par spectrométrie visible, tube sec) et d’autre part feront l’objet d’analyses génétiques après extraction de l’ADN (tube EDTA : techniques HRM).

Administration d’une cure standard de gemcitabine selon les référentiels en vigueur.

Prélèvements plasmatiques pour l’établissement des profils pharmacocinétiques (étude optionnelle) durant la première administration de gemcitabine (n=4 tubes, T0, Tfin, Tfin+90 min, Tfin+120 min). Ces tubes seront centrifugés et la fraction plasmatique conservée à -80°C jusqu’à acheminement en deux envois groupés. Après extraction liquide/liquide, le dosage de la gemcitabine plasmatique et de son principal métabolite (dFdU) sera réalisé par chromatographie (HPLC-UV). L’établissement des paramètres pharmacocinétiques individuels se fera selon les techniques de modélisation compartimentale usuelle. Le ratio de métabolisation gemcitabine/dFdU sera calculé.

Suivi des toxicités (NCI CTC V4.0) durant toute la durée du traitement.

Surveillance hebdomadaire de la NFS et toutes les 12 semaines un bilan biologique complet et une imagerie (TDM abdominale ou IRM abdominale ou échographie abdominale) selon les habitudes du centre investigateur (tous les 3 ou 6 mois).

Sur la base des données déjà recueillies (prévalence de 12,5% des toxicités hématologiques précoces grade 3 et 4), pour mettre en évidence un ratio de vraisemblance positif du statut CDA supérieur à 3,5 ? objectif atteint, entre autres, lorsque la sensibilité est supérieure à 70 % et la spécificité est supérieure à 80 % ? il est requis d’inclure 107 patients. 10 % de patients supplémentaires seront inclus pour tenir compte des perdus de vue et des patients n’ayant pas reçu au moins deux cycles de chimiothérapie, soit un total de 120 patients.

Durée des inclusions estimée: 24 mois.

Durée de l’étude prévue: 3 ans.

Nombre de patients estimés: 120.